Лікування ГПЕ

На сучасному етапі, не зважаючи на вдосконалення діагностичних, терапевтичних і хірургічних методів, проблема лікування ГПЕ залишається актуальною. Складність і неоднорідність патогенезу захворювання, різноманіття в тлумаченнях окремих його ланок, неоднозначність тактичних підходів (з/без врахування індивідуальних особливостей гормональних зрушень) створюють певні труднощі у виборі патогенетично обґрунтованого лікування, особливо гормональної терапії, що викликає неабиякі труднощі в лікуванні. Саме цими обставинами зумовлений підвищений науковий і практичний інтерес до даної проблеми.

Згідно з протоколом, затвердженим Наказом МОЗ України від 31.12.2004 р. №676 [11], лікування пацієнток з гіперплазією ендометрія включає наступні етапи:

I етап – видалення зміненого ендометрія з наступним морфологічним дослідженням та визначенням деталей подальшої тактики лікування залежно від виду патології ендометрія.

На думку провідних вітчизняних та зарубіжних фахівців методом вибору на цьому етапі є панорамна гістероскопія + РДВ з наступним, по можливості, доповненням морфологічних досліджень одержаного матеріалу імуногістохімічними, з метою визначення маркерів апоптозу (bcl-2, p-53) і рівня експресії судинного ендотелільного фактора росту (VEGF), що дозволяє більш точно визначити тип ГЕ (проста з/без атипії, комплексна з/без атипії, чи аденокарцинома ендометрія) [7,10,23]. Підтвердженням цього стало проведене у 2009 р. дослідження, що встановило факт неповної діагностики раку після традиційного РДВ у 30% випадків, тобто практично третина випадків раку ендометрія була пропущена при проведенні повного кюретажу цервікального каналу і порожнини матки загально прийнятим способом, без додаткових імуногістохімічних досліджень [3,10].

ІІ етап – гормональна терапія, спрямована на супресію ендометрія із застосуванням гестагенів і/або агоністів гонадотропних релізинг-гормонів (аГнРГ). Тривалість терапії – 6 місяців з повторним гістологічним дослідженням кожні 3 місяці (у випадках простої ГЕ можливо гістологічне дослідження через 6 місяців при відсутності УЗ-критеріїв гіперплазії). За умови гістологічного підтвердження типової (простої чи комплексної) ГЕ через 3 місяці терапії проводиться корекція лікування, а при атипових формах – метод лікування погоджується з онкогінекологом.

ІІІ етап – оптимізація гормонального статусу з метою попередження розвитку гіперестрогенемії.

Жінкам репродуктивного віку показано:

  • відновлення 2-фазного менструального циклу за умови наявності репродуктивних планів;
  • за відсутності останніх застосування комбінованих гормональних контрацептивів із гестагеном, що має виражений антипроліферативний ефект на ендометрій і високу селективність до рецепторів прогестерону (монофазні естроген-гестагенні препарати, де в якості гестагена присутній левоноргестрел, дезогестрел чи гестоден);
  • локальна гестагенна гормонотерапія (внутрішньоматкова система з левоноргестрелом).

В клімактеричний період проводиться меностаз, за необхідності – з використанням аГнРГ, а за наявності показань до замісної гормональної терапії (ЗГТ) використовують гестаген з вираженим проліферативним ефектом, або проводиться ЗГТ на фоні локальної гормонотерапії.

ІV етап – диспансерне спостереження впродовж 5 років після ефективної гормональної терапії і впродовж 6 місяців після оперативного лікування (УЗД органів малого тазу 2 рази на рік).

Згідно з клінічним протоколом, зазначеним вище [11], гормональна терапія проводиться лише в репродуктивний період, як при типових, так і при атипових формах ГЕ, тоді як в пери- та постменопаузальний період така терапія проводиться лише при неатипових формах ГЕ (при атипових – оперативне лікування).

Для лікування ГПЕ за клінічним протоколом рекомендується застосування наступних препаратів:

Гестагени:

  • дидрогестерон (лише при неатиповій ГЕ у період репродуктивного віку з 5 по 25 день в дозі 20–30 мг на добу впродовж 6 міс.);
  • медроксипрогестерону ацетат, або гестонорону капроат при атиповій ГЕ у осіб віком до 18 років (після погодження терапії з онкогінекологом) і віком 19–40 років, причому, в обох групах – в дозі 200–400 мг внутрішньом’язево 1 раз на тиждень впродовж 6 міс. Як ще одна альтернатива при атиповій ГЕ в цих же вікових групах рекомендується застосування 17-оксипрогестерону капронату (17-ОПК) по 500 мг внутрішньом’язово 2 рази на тиждень впродовж 6 місяців. Ці ж самі препарати тільки в дещо більших дозах (разові не змінюються, збільшується частота введення) рекомендуються в терапії атипової ГЕ у жінок віком 41–50 років (відповідно 2 рази на тиждень – гестонорону капроат, або медроксипрогестерону ацетат, або 3 рази на тиждень 17-ОПК впродовж 6 місяців). (Клінічні протоколи з акушерської та гінекологічної допомоги. Розділ 1.14. Гіперплазія ендометрія. Згідно з Наказом МОЗ України № 676 від 31.12.2004. – Київ — 2004. – С.123) [11].

Агоністи ГнРГ:

  • гозерелін 3,6 мг підшкірно 1 раз на 28 днів, 3–6 місяців;
  • бусерелін 3,75 в/м 1 раз на 28 днів, 3–6 місяців;
  • бусерелін спрей назальний 900 мг на добу щоденно.

Проте, слід зазначити, що результати клінічних та наукових досліджень останніх років виявили необхідність перегляду рекомендацій клінічного протоколу [11] відносно представлених препаратів для гормонотерапії ГЕ (доцільності їх призначення та режимів застосування).

Так, застосування прогестагену дидрогестерону у пацієнток репродуктивного віку з неатиповою ГЕ виявило досить низьку ефективність лікування: рецидиви через рік відмічено більше, ніж у 53% випадків, порушення менструального циклу зберігались у 27%, реалізація репродуктивних планів протягом року у зацікавлених жінок настала лише в 47% випадків [19]. Застосування дидрогестерону в режимі з 5-го по 25-й день менструального циклу обумовлює ризик появи нерегулярних кровотеч і мажучих кров’яних виділень, мастодинії, розвитку позаматкової вагітності та фолікулярних кіст яєчників, спричинених механізмом пригнічення пікового викиду лютеїнізуючого гормону (ЛГ) [19]. Було виявлено, що не дуже втішні результати лікування зумовлені тим, що дидрогестерон серед усіх прогестинів має найбільш високу мінімальну дозу, необхідну для пригнічення трансформації ендометрія – 140 мг/цикл (тобто найнижчий антипроліферативний ефект) і досить невелику спорідненість до прогестеронових рецепторів – 40% (для порівняння: антипроліферативний індекс дезогестрелу (прогестаген ІІІ покоління) – 2 мг/цикл (доза в 70 разів менша!), спорідненість до прогестеронових рецепторів його метаболіту – 130% (вища в порівнянні з дидрогестероном в 3,25 рази) [15]. Тому вважаємо, що більш доцільно і обґрунтовано у жінок репродуктивного віку, особливо з безпліддям для лікування простої неатипової ГЕ використовувати сучасний КОК, що містить (30 мкг етінілестрадіолу і 150 мкг дезогестрела) з 1-го дня циклу 1 раз на добу з семиденною перервою після 21 дня прийому впродовж 3 місяців (бажано в комбінації з препаратом таргетної терапії на основі індол-3-карбінолу, з розрахунку 200 мг діючої речовини 2 рази на добу впродовж 3 місяців [19]. Після відміни такої терапії настає «рібаунд ефект»: відновлюється здатність до овуляції та запліднення, а значить і шлях до реалізації дітородної функції. Слід відзначити, що сучасні КОК належать до низькодозованих, не чинять несприятливого впливу на вуглеводний і ліпідний обміни, забезпечують мінімальну кількість побічних ефектів і хорошу переносимість. Можливі й інші альтернативні методи лікування ГПЕ без атипії шляхом відновлення правильного менструального циклу у жінок віком до 45 років похідними прогестеронового ряду – аналогами норетистерона: перорально по 5–10 мг з 16 по 25 день циклу 3–6 місяців для секреторної трансформації ендометрію, або шляхом пригнічення циклу у жінок віком після 45 років цими ж препаратами в режимі 5–25 дні, чи гестагенами пролонгованої дії за аналогічним принципом (до 45 років медроксипрогестерону ацетат, або гестонорону капроат по 200 мг на 14 і 21 дні циклу, після 45 років – в тій же дозі в безперервному режимі 1 раз на тиждень впродовж 6 місяців) [21].

Курсові дози пролонгованих гестагенів, як на нашу думку, в протоколі завищені, особливо в вікових групах: до 18 років і 19–40 років, і власне кажучи, до 45 років, по-скільки, як зазначено в таблиці 3 протоколу, вони ніколи не призначаються в ІІ фазу менструального циклу, а лише в безперервному режимі впродовж 6 місяців у всіх вікових групах (до 50 років), причому без врахування особливостей гормональної дисфункції (ан-/овуляторний цикл, абсолютна, відносна чи комбінована гіперестрогенія, гіпо-/гіперпрогестеронемія), давності захворювання, соматичного статусу, інших факторів. Вважаємо за необхідне зазначити, що режими і схеми застосування різних прогестагенів визначаються біологічними ефектами різних доз препаратів, чутливістю до них епітелію і строми ендометрія в різні фази циклу і відповідно метою, яку ставить перед собою лікар, призначаючи корекцію того, чи іншого патологічного стану ендометрія. В останні роки виявлено, що тривала монотерапія гестагенами і/або тамоксифеном (антиестроген), індукуючи атрофію ендометрія, може стимулювати проліферацію ендоцервікальних залоз і клітин резерва, спровокувати розвиток певних видів метаплазій аж до виникнення відповідних їм форм рака: муцинозної, світлоклітинної аденокарцином і серозної карциноми [1, 3,10]. Це змушує фахівців більш обережно відноситись до застосування даних препаратів у лікуванні ГПЕ, і при виявленні певних метапластичних змін в ендоцервікальному епітелії віддати перевагу іншим методам лікування, наприклад аГнРГ.

Щодо рекомендацій призначення аГнРГ бусереліна, то це також не найкращий вибір, оскільки препарат з усіх агоністів має найменший період напіврозпаду – 80 хв., відповідно найменший антипроліферативний ефект, тоді як трипторелін має період напіврозпаду 420 хв., чим забезпечується більш ефективне лікування [19]. Призначається в/м в дозі 3,75мг 1 раз на 28 днів впродовж 3–6 місяців. Крім того, дослідження останніх років показали, що застосування цього препарату (на відміну від інших аГнРГ) не призводить до запорогового падіння концентрації естрадіола в сироватці крові (нижче 30 нг/мл), тому мінімізуються побічні ефекти (втрата кісткової маси, виражені вегетативні прояви) [10].

Основний механізм дії агоністів ГнРГ заснований на створенні медикаментозної менопаузи шляхом зниження продукції естрогенів і прогестерона в яєчниках за рахунок десенситизації рецепторів гіпофіза і зниження його гонадотропної функції. Блокада гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальної осі під впливом аГнРГ приводить до наступних ефектів:

  • гормональна абляція;
  • атрофія ендометрія;
  • локальне пригнічення синтеза ароматази;
  • місцевий антиестрогенний ефект;
  • прямий антипроліферативний ефект в ендометрії і міометрії (включаючи лейоміоматозні вузли за їхньої наявності);
  • зниження кровотоку в судинах матки;
  • пригнічення активності деяких факторів росту і зменшення експресії рецепторів до них (епідермального, трансформуючого, інсуліноподібного, судинного ендотеліального факторів росту);
  • активація апоптоза;
  • гальмування захоплення тимідину міоцитами.

Показання до застосування агоністів ГнРГ у жінок з ГЕ:

  • проста неатипова ГЕ у пери- та постменопаузальний період;
  • рецидивуючий перебіг простої неатипової ГЕ у період репродуктивного віку після монотерапії гестагенами;
  • неатипова комплексна ГЕ у період репродуктивного віку та перименопаузи;
  • рецидивуюча комплексна неатипова ГЕ у період репродуктивного віку;
  • проста і комплексна атипова ГЕ у період репродуктивного віку;
  • ГЕ у сполученні з лейоміомою матки або аденоміозом.

Незважаючи на великий клінічний досвід терапії ГПЕ гормональними препаратами, навіть із застосуванням дорогих за вартістю аГнРГ, ефект від лікування часто виявляється неповним або тимчасовим. В той же час, традиційна терапія гормональними препаратами, що діють на системному рівні, часто супроводжується значною кількістю побічних ефектів, має ряд протипоказань, що обмежує її застосування у пацієнток із соматичною патологією і метаболічними порушеннями, що особливо актуально для жінок в пременопаузальний період. Все це диктує необхідність пошуку препаратів, що діють на молекулярні ланки патогенеза ГПЕ, не виявляючи при цьому системних ефектів, причому вибірково лише на клітини з аномально високим проліферативним потенціалом – це так звані таргетики, або препарати таргетної (що означає цілеспрямованої, фокусної) терапії, про застосування якої в комплексному лікуванні лейоміоми матки ми вже повідомляли [5,6].

Як правило, таргетики відносяться до фітонутрієнтів – речовин рослинного походження, що мають здатність блокувати проліферативну активність на рівні мембран, цитоплазми і ядра клітин-мішеней, модулюючи таким чином сигнальні каскади як на білковому, так і на транскрипційному рівнях [8].

На сучасному етапі серед таких фітонутрієнтів найбільшу інтерес викликають епігалокатехін-3-галлат (epigallocatechin-3-gallate), представник катехінів зеленого чаю [30] і індінол-3-карбінол (indole-3-carbinol), що міститься в овочах родини хрестоцвітих (капуста брокколі, білокачанна, ін.) [31], на основі яких розроблені нові засоби таргетної дії. Ефективність та безпечність цих сполук доведена не лише експериментально, а й у численних клінічних спостереженнях, і хоча дані сполуки поки що не увійшли до клінічних протоколів, затверджених МОЗ України наказами за 2003, 2004 рр., проте є досить перспективними, бо вже сьогодні зібрана доказова база їх патогенетичної доцільності.

Детально про механізми дії обох сполук на молекулярно-клітинному рівні повідомлялося раніше [5,6]. Підсумовуючи, відзначимо лише найголовніше: діючи сумісно, ці сполуки впливають на всі ланки патогенезу гіперпластичних захворювань (на різні сигнальні шляхи проліферативних каскадів, забезпечуючи різносторонній вплив на ключові молекулярні механізми розвитку гіперпластичних процесів), блокуючи як гормон-залежну, так і гормон-незалежну проліферацію, вдало доповнюючи одна одну. Основний сумарний результат дії обох засобів:

  • нормалізація співвідношення рівнів метаболітів естрадіола:

2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1, що суттєво зменшує естроген-залежний проліферативний сигнал;

  • пригнічення основних факторів росту та цитокінів, що стимулюють проліферативні каскади;
  • активація апоптоза;
  • блокування неоангіогенеза.

Основні відмінності дії таргетиків представлені в таблиці:

Таблиця.     Основні відмінності дії засобів таргетної терапії                 

 

Індол-3-карбінол

Епігалокатехін-3-галлат

1.Вплив на гормон-залежну проліферацію

 

+

2.Блокування неоангіогенеза

+

3.Протизапальна,

протинабрякова дія

+

4. Антиоксидантна дія

+

Щодо пригнічення основних факторів росту та цитокінів, впливаючих на проліферативні каскади, а також активації апоптозу, то на цих напрямках обидва засоби таргетної дії виступають синергістами, хоча і через різні патогенетичні ланки, взаємно посилюючи зазначені ефекти.

Враховуючи вище сказане, розроблені на основі цих двох сполук засоби можуть застосовуватись як окремо, так і разом, в залежності від ситуації можуть комбінуватися з середниками гормонального, чи симптоматичного лікування, і навіть використовуватись в певних ситуаціях самостійно, наприклад, з метою фармакологічної корекції гіперплазії ендометрія без атипії у жінок в період пременопаузи при відмові від гормонального лікування і відсутності показань до хірургічного втручання. Таке застосування патогенетично обґрунтоване і може бути альтернативою гормонотерапії.

Застосування розглянутих засобів таргетної дії в лікуванні і профілактиці гіперпластичних захворювань жіночої репродуктивної системи в тому числі і ГПЕ можна рекомендувати в наступних ситуаціях:

  • у складі комбінованого лікування із засобами стандартної (гормональної та симптоматичної) терапії. Такий підхід дозволяє нерідко скоротити курсові дози стандартної гормональної терапії неатипових (простої і комплексної) ГЕ, покращити результати лікування, особливо у жінок репродуктивного віку [19];
  • при переході з гормональної на негормональну консервативну терапію;
  • в якості середників протирецидивної терапії після гормонального або хірургічного лікування.

Сучасний алгоритм профілактики рецидивів гістологічно верифікованої неатипової ГЕ із застосуванням таргетиків схематично представлений на рисунку 3.

З метою лікування ГПЕ без атипії у жінок з супутніми екстрагенітальними захворюваннями і/або метаболічними порушеннями слід використовувати внутрішньоматкову левоноргестрел-рилізинг систему (локальна гестагенна гормонотерапія), так як вона значно розширює можливості корекції вказаної патології у зв’язку з відсутністю системної гормональної дії, призводить до високорезистивних гемодинамічних змін, характерних для атрофії ендометрія, сприяє нормалізації процесів апоптозу [7, 28].

Не слід забувати про те, що часто ГПЕ виникають на фоні хронічного запалення (підтвердження наявності останнього вимагає відповідного обстеження, бажано дослідження ендометріальних біоптатів на визначення ДНК збудників інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ)). Проте, чому хронічна персистуюча інфекція в слизовій оболонці порожнини матки може викликати вогнищеву проліферацію, вплинути на експресію прогестеронових рецепторів і стати причиною неефективної гестагенової терапії, нами повідомлялося раніше (див. етіопатогенез ГПЕ). Тому в комплексне лікування ГПЕ, що виникли на фоні хронічного ендометриту обов’язково повинна бути включена етіотропна протизапальна терапія [7,10].

Паралельно з гормонотерапією за клінічними показаннями проводиться корекція обмінно-ендокринних порушень, нормалізація стану центральної та вегетативної нервової системи, корекція імунного статусу.

У випадках неефективності консервативної терапії ГЕ показано хірургічне лікування. При неатипових формах ГЕ, особливо у жінок репродуктивного віку в останні роки все частіше виконується гістероскопічна резекція або абляція ендометрія, тоді як при атипових формах перевага надається екстирпації матки, проте за умови наявності тяжкої соматичної патології можливо застосування абляції ендометрія і при атипових формах, причому у будь-якому віці.

Показання до оперативного лікування хворих із ГПЕ

У репродуктивний вік:

  • атипова комплексна ГЕ за умови відсутності ефекту від консервативної терапії через 3 місяці;
  • атипова проста або комплексна неатипова ГЕ за умови неефективної терапії через 6 місяців.

В клімактеричний період:

  • атипова комплексна ГЕ – після встановлення діагнозу
  • атипова проста та неатипова комплексна ГЕ – за умови відсутності ефекту від консервативної терапії через 3 місяці.

Звертаємо увагу на недоцільність необґрунтованого розширення показань до гістеректомії при ГЕ без попередньої консервативної терапії, особливо у пацієнток віком до 45 років. Разом з тим вважаємо за необхідне підкреслити важливість індивідуального підходу до оцінки показань для хірургічного втручання з урахуванням ступеню ризику малігнізації ГПЕ в кожному конкретному випадку. Сьогодні вже є можливості органозберігаючого хірургічного лікування ГЕ – резекція ендометрія із застосуванням електрохірургічної і радіохвильової енергії.

Генетичні дослідження, що дозволяють об’єктивно оцінити ступінь ризику малігнізації ГПЕ тут вкрай доречні. Так, при виявленні стабільного генома у жінок з простою атиповою або комплексною ГЕ перспективною являється консервативна терапія (так як мікросателітно-стабільні гіперплазії мають низький рівень прогресїї і високий рівень регресії на фоні ендо- і екзогенної прогестеронової стимуляції), а у випадках його мікросателітної нестабільності доцільно схилятися до хірургічного лікування, враховуючи 100% ризик прогресування процесу в інвазивну карциному [10].

Схематично тактику лікування ГЕ залежно від результатів генетичного обстеження представлено на рисунку 4.

Даний тактичний підхід особливо доцільний у жінок репродуктивного віку, які ще не відмовилися від реалізації свого дітородного потенціалу.

На жаль, на даний час генетичний скринінг із застосуванням ДНК-чіпової технології для виявлення мікросателітної стабільності чи нестабільності генома ще не знайшов широкого впровадження у практику, але є дуже перспективним, оскільки дозволяє об’єктивно оцінити ризик малігнізації ГПЕ, вибрати оптимальну тактику лікування, суттєво покращити його результати та віддалений прогноз.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Баринов В.В., Блюменберг А.Г. и соавт. Опухоли женской репродуктивной системы / Под ред. М.И.Давыдова, В.П.Летягина, В.В.Кузнецова. – М.: ООО”Мед.информ.агенство”, 2007. – 376 с.
  2. Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? // Практическая онкология, 2004. – Т.5. — № 1. – С.1—8.
  3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – Л.:Медицина.Ленинградское отделение, 2009. – 463 с.
  4. Вдовиченко Ю.П., Голяновський О.В., Лопушан І.В. Лейоміома матки (Частина 1) // Мистецтво лікування. — 2012. — №2—3(88—89).– С.47—54.
  5. Вдовиченко Ю.П., Голяновський О.В., Лопушан І.В. Лейоміома матки (Частина 2) // Мистецтво лікування, 2012. — № 4(90). – С. 14—23.
  6. Вдовиченко Ю.П., Голяновський О.В., Лопушан І.В. Лейоміома матки:етіопатогенез, профілактика, діагностика та лікування (огляд літератури) // Здоров’я жінки. — 2012. — № 3(69). – С. 52—61.
  7. Григоренко А.М. Прогностичні, діагностичні та лікувальні аспекти гіперпластичних процесів ендометрія // Автореф. дис. ... к.мед.н. – Вінниця. – 2004. – 20с.
  8. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г. и соавт. Применение комбинации препаратов индинол и эпигаллат у женщин с гиперпластическими процессами еэндометрия // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — № 4. – С. 28—32.
  9. Железнов Б.И. Некоторые итоги изучения проблемы предрака эндометрия // Акушерство и гинекология. — 1978. — № 3. – С.10—17.
  10. Запорожан В.Н., Татарчук Т.Ф. и соавт. Современная диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия // Репродуктивная ендокринологія. — 2012. — № 1(3). – С.5—12.
  11. Клінічні протоколи з акушерської та гінекологічної допомоги. Розділ 1.14. Гіперплазія ендометрія // Згідно з Наказом МОЗ України № 676 від 31.12.2004. – Київ. — 2004. – С.117—126.
  12. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии /Под ред. проф. В.М. Моисеенко, проф. А.Ф. Урманчеевой, акад. РАМН К.П.Хансона. – СПб.:ООО”Из-во Н-Л”. — 2004. – 704 с.
  13. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. – СПб.:Гиппократ. — 1994. – 152 с.
  14. Мельник М.М., Болгова Л.С., Воробйова Л.І. Сучасні можливості цитологічної діагностики раку ендометрія в гінекологічній практиці // Педіастрія, акушерство та гінекологія. – 2000. — № 1. – С.114—120.
  15. Моисеева-Постоловская Т.Д., Атаманчук И.Н. Экстренная контрацепция // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2009. — № 3. – С.46—49.
  16. Москаров О.В., Сергеев П.В. и соавт. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия // Акушерство и гинекология. — 2003.  — № 3. – С.32—36.
  17. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза / Под ред. Ю.Л. Шевченко. – М.:ГЭОТАР -МЕД. — 2004. – 224с.
  18. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. – М.:МИА. — 2005. – 131 с.
  19. Пат. 51644, Україна, МПК А61К31/475, А61К38/24. „Спосіб лікування гіперплазії ендометрія у жінок репродуктивного віку з безпліддям”/В.К. Чайка, О.М. Носенко, Л.В. Суслікова, В.Е. Дорошенко, опубл. 26.07.2010. Бюл. № 14.
  20. Пашков В.М., Лебедев В.А., Коваленко М.В. Современные представления об этиологии и патогенезе ГПЭ //Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. – т.5. — № 3. – С.51—59.
  21. Полякова В.А. Онкогинекология: Руководство для врачей. – М.: „Мед. книга”. — 2001. – 192 с.
  22. Савельева Г.М., Серов В.И. Предрак эндометрия. – М.:Медицина. — 1980. – 120 с.
  23. Станоевич И.В., Ищенко А.И. и соавт. Сравнительная эффективность гормонотерапии и таргетных медикаментозных средств при гиперплазии эндометрия //Врач. — 2008.  — № 7. – С. 33—35.
  24. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. и соавт. Доброкачественные заболевания матки. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2011. – 288 с.
  25. Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е. и соавт. Пролиферат. активность и апаптоз в гиперплазированном эндометрии //Акушерство и гинекология. — 2005.  — № 5. – С.25—29.
  26. Шарапова О.В., Осипова А.А. и соавт. Гормональный статус женщин с ГПЭ // Пробл. репродуктологии, 2006. – Т.12, № 3. – С.31—36.
  27. Cuido P.S., Kanbour-Shakir F. et al. Pipelle Endometrial Sampling. Sensitivity in the Detection of Endometrial Cancer //J. of Reprod. Medicine. – 1995. – Vol. 40, N8. – P. 553—555.
  28. Kaminskiy V.V., Grigorenko A.N., Zhuk S.I. Some aspects of apoptosis definition in hyperplastic process in the endometrium //Ceska gynecologie /Supplementum. – 2002. – Vol. 2. – P. 55.
  29. Koss L. G. Screening for endometrial cancer. Screening for Cancer of the uterine cervix //JARS scientific publications.– Lyon.–1986. – Vol. 76. – 293—301.
  30. Jung Y.D., Ellis L.M. Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by epigallocatehin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea // Int. J. Exp. Pathol. 2001. – Vol. 82(6). - P.309-316.
  31. Rahman K.M., Aranha O., Sarkar Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic breast epithelial cells. Nbtr Cancer. – 2003. - Vol. 45(1). - P. 101—112.
  32. Scully R.E. Bonfiglio T.A., Kurman R.L. World Health Organization - histologic typing of tumors of the female genital tract. – Heidelberg, Springer-Verlag, 1994. – P. 26—28.
  33. Tao L.C. Direct intrauterine sampling: the IUMC Endometrial Sampler // Diagnostic Cytopathology. – 1997. – Vol.17, N2. – P. 153—197.
  34. Van Hoven K.H., Zaman S.S. et al. Efficacy of the Endo-pap sampler in detecting endometrial lesions // Acta Cytologica. – 1996. – Vol.40(5). – P. 900—906.
  35. World Health Organization Classification of tumors, Pathology and Genetics, Tumors of the Breast and Female Genital Organs //IARC Press, Lyon. — 2003. – 432p.