Хронічний гепатит (ХГ) – це запальний процес у печінці, що характеризується прогресуючим перебігом протягом понад 6 місяців та супроводжується гепатольєнальним синдромом, підвищенням активності печінкових ферментів та тривалою персистенцією вірусів-збудників (у випадку вірусної етіології ХГ). Найчастіше захворювання викликають гепатотропні віруси B, C, D, G, рідше – інші вірусні патогени (цитомегаловірус – CMV, вірус Епштейна-Барра – EBV та ін.). Загалом частка хронічних вірусних гепатитів становить понад 70% від загальної кількості дітей, хворих на ХГ. Рідше у дітей зустрічається хронічний аутоімунний гепатит або інші, некласифіковані захворювання печінки [3].

На сьогодні хронічні гепатити, особливо вірусні, належать до найбільш поширених захворювань дитячого віку. Однак актуальність проблеми визначається не лише високою захворюваністю, а головним чином – тяжкістю перебігу у дітей, довготривалістю та нерідко тяжкими наслідками – розвитком злоякісних (фульмінантних) форм та виходом хронічного гепатиту в цироз печінки та гепатоцелюлярну карциному.

Класифікація

Тривалий час (до 90-х років ХХ ст.) використовували міжнародну робочу класифікацію, що базувалася на морфологічному принципі: виділяли хронічний персистуючий (доброякісний) гепатит (ХПГ) та хронічний активний (агресивний) гепатит (ХАГ). До того ж, використовувалися поняття неспецифічного реактивного (вторинного) гепатиту, токсичного гепатиту (гепатопатії), а у дітей молодшого віку – вродженого гепатиту. По мірі накопичення знань про сутність хронічних дифузних захворювань печінки виникла потреба принципово змінити класифікацію ХГ. Тому міжнародна робоча група провідних гепатологів запропонувала нову класифікацію ХГ (P.J. Johnson, I.G. McFariane, 1993; V.J. Desmet et. al., 1994), яку було прийнято на Міжнародному конгресі гастроентерологів в Лос-Анджелесі в 1994 р. [15]. Класифікація базується на сукупності гістологічних, клініко-біохімічних та серологічних критеріїв (табл. 1).

Таблиця 1. Класифікація хронічного гепатиту

Этіологія гепатиту

Серологічні маркери

Фази розвитку вірусу

Ступінь активності*

Ступінь фіброзу**

Хронічний гепатит В

HbsAg, HbeAg, ДНK HBV

Реплікації

Інтеграції

Мінімальна (ІГА 1–3)

Низька (ІГА 4–8)

 

Помірна (ІГА 9–12)

 

Висока (ІГА 13–18)

0 – без фіброзу

1 – слабко виражений (перипортальний) фіброз

2 – помірно виражений фіброз (порто-портальні септи)

3 – виражений фіброз (портоцентральні септи)

4 – цироз печінки

Хронічний гепатит D

HbsAg, анті-HDV, РНK HDV

Хронічний гепатит С

анті-HCV, РНK HCV

Хронічний гепатит G

анті-HGV, РНK HGV

Хронічний вірусний гепатит, спричинений неідентифікованим типом вірусу

Від’ємні маркери відомих типів вірусних гепатитів

Аутоімунний гепатит

Тип І

 

 

Тип ІІ

 

 

Тип ІІІ

 

 

Антитіла до ядерних антигенів

Антитіла до мікросом печінки та нирок

Антитіла до розчинного печінкового антигена та печінково-панкреатичного антигена

 

Хронічний медикаменозний гепатит

Немає маркерів вірусних гепатитів та рідко виявляються аутоантитіла

 

Криптогенний гепатит

Немає маркерів вірусних та аутоімунних гепатитів

 

Примітки: * – визначається по індексу гістологичної активності (ІГА) по Ноделю та співавт. (1981) та орієнтовно по ступеню активності аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (мінімальна – у 1,5–2 рази більше норми, низька – у 2–5 рази більше норми, помірна – у 5–10 разів більше норми, виражена– у понад 10 разів вище норми); ** – визначають на базі результатів гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки, орієнтовно – за даними ультразвукового обстеження.

Згідно з рекомендаціями групи міжнародних експертів не слід включати до рубрики «Хронічний гепатит» ряд захворювань, по клінічним та гістологічним даним подібних до ХГ, а саме – первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, за яких головним місцем ураження є біліарна система, а не паренхіма печінки, а також хвороба Вільсона–Коновалова та дефіцит α1-антитрипсину, зважаючи на те, що ці хвороби генетично зумовлені. Однак при диференційній діагностиці дифузних уражень печінки у дітей ці стани потребують обов’язкового виключення (як і ряд інших генетично зумовлених захворювань).

Епідеміологія

Зважаючи на різноманітність етіологічних чинників, можна погодитися з тезою, що поняття «хронічний гепатит» скоріше визначає форму прогресування ураження печінки, ніж нозологічну одиницю як таку. Тому статистичні показники краще розглядати в контексті окремих етіологічних форм ХГ, про що йдеться у відповідних розділах. Слід зазначити, що в Україні немає офіційної статистики щодо захворюваності на хронічний гепатит у дітей як у цілому, так і по окремих етіологічних формах [7, 8].

Патогенез

Хронічні гепатити являють собою групу захворювань, для яких у вищому ступені властиве залучення імунних факторів до безперервного пошкодження печінкових клітин. Патологія формується в результаті дефектності Т- і В-систем імунітету, а також неефективності системи мононуклеарних фагоцитів, що призводить до стійкої персистенції вірусних збудників та підтримання запального процесу в печінці за рахунок реакції імунного цитолізу.

Гістологічне дослідження печінки виявляє багату інфільтрацію лімфоцитами та плазматичними клітинами з перипортальними ступеневими некрозами. Часто виявляється гіперглобулінемія та циркулюючі тканинні антитіла. Постулюється, що при ХГ імунна реакція спрямована проти компонентів мембрани гепатоцита, який виступає в ролі антигена.

Обговорюється можлива роль різноманітних мембранних білків печінки в якості антигена при аутоімунному хронічному гепатиті, коли на гепатоцитах виявляють фіксовані на мембрані IgG. У хворих з цими антитілами відмічається тривалий некроз гепатоцитів, що не спостерігається у HbsAg-позитивних пацієнтів. 

Клініка

Основними проявами ХГ вважають астеновегетативний та гепатольєнальний синдроми, на фоні яких проявляються больовий та диспепсичний синдроми. У значної кількості дітей перебіг захворювання латентний, патогномонічні симптоми відсутні, що значною мірою утруднює ранню діагностику. Незважаючи на те, що хронічний гепатит вірусної етіології підчас є наслідком перенесеного гострого вірусного гепатиту (В, С, D), хронічна інфекція у маленьких дітей не асоціюється з виникненням гострого гепатиту: при перинатальному шляху інфікування первиннохронічний гепатит розвивається у 90% дітей, у дорослих доля хронізації не перевищує 10%.

Астеновегетативний синдром проявляється загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, емоційною лабільністю, апатією, нападами запаморочень, головним болем. У багатьох дітей ці ознаки можуть бути єдиними проявами ХГ, особливо при мінімальній чи низькій активності процесу.

На фоні інтоксикації та гепатольєнального синдрому спостерігається постійний, тупий, неінтенсивний біль у правому підребер’ї, що може посилюватися після фізичного навантаження або вживання грубої їжі. Збільшення, ущільнення та біль як ознаки ураження печінки спостерігаються здебільшого при активному процесі. При так званому вродженому гепатиті гепатомегалія, а потім і спленомегалія поволі наростають і досягають великих розмірів із прогресуючим порушенням функцій цих органів. Жовтяниця при ХГ зустрічається не часто, здебільшого при високій активності та супутніх пігментних гепатозах (синдром Криглера–Наяра), а також при синдромі холестазу.

Характерними проявами диспепсичного синдрому є нудота, гіркота у роті, зниження апетиту, діарея, що пов’язано з порушенням детоксикаційної функції печінки та супутньою патологією дванадцятипалої кишки та підшлункової залози.

При огляді дитини акцентують увагу на відставанні в фізичному та навіть статевому розвитку при тяжких формах ХГ. Багато інформації несе характеристика шкірного покриву. При ХГ шкіра часто буває блідою або «бруднуватого» відтінку через надмірне відкладення меланіну; спостерігаються гіперпігментовані або депігментовані ділянки шкіри, сліди розчосів, різного роду геморагічні прояви. В кутах рота можуть бути тріщини як прояв гіповітамінозу («ангуліт», «ангулярний стоматит»). У 50% випадків виявляють позапечінкові ознаки у вигляді «судинних зірочок»-телеангіектазій, або зірочок Еппінгера, капіляритів та пальмарної еритеми – почервоніння ділянок тенара та гіпотенара на фоні блідої долоні та малинового язика. Ці зміни пов’язані з порушенням обміну естрогенних гормонів, які не може інактивувати хвора печінка.

По мірі розвитку цирозу печінки розвивається портальна гіпертензія (асцит, спленомегалія, варикозне розширення вен стравоходу тощо) з прогресуванням ознак печінкової недостатності. На стадії цирозу відбувається також порушення метаболизму статевих гормонів (аменорея, гінекомастія та ін.).

Позапечінкові прояви ХГ зустрічаються не часто (1%) у вигляді ураження нирок (гломерулонефрит), вузликового поліартериїту, кріоглобулінемії, аутоімунного тиреоїдиту, порфірії, рідше – плоского лишаю, серонегативних артритів, апластичної анемії, В-кліткової лімфоми.

З лабораторних ознак ХГ виділяють так звані гепатологічні синдроми, які засвідчують ураження печінки у хворої дитини, – синдроми цитолізу, холестазу, печінково-клітинної недостатності та мезенхімально-запальний (табл. 2).

Таблиця 2. Гепатологічні лабораторні синдроми при хронічному гепатиті [12]

Назва синдрому

Відповідні лабораторні показники

Синдром цитолізу

Підвищення у плазмі крові рівнів аспартатамінотрансферази (АсАТ), аланінамінотрансферази (АлАТ), глутаматдегідрогенази (ГЛДГ); гіпербілірубінемія (переважно пряма), збільшення феритину сироватки крові, 5-ї фракції лактатдегідрогенази (ЛДГ-5)

Синдром холестазу

Підвищення активності лужної фосфатази, прямої фракції білірубіну, холестерину, бета-ліпопротеїдів, жовчних кислот, фосфоліпідів, гаммаглутамілтрансферази (γ-ГТ)

Синдром печінково-клітинної недостатності

Підвищення рівня непрямого білірубіну, зменшення вмісту в крові альбуміну, протромбіну, трансферину, ефірів холестерину, проконвертину, проакселерину, активності холінестерази

Мезенхімально-запальний синдром

Гіпергаммаглобулінемія, гіпер- та дисімуноглобулінемія, підвищення тимолової проби, збільшення швидкості осідання еритроцитів; у крові з’являються імунні комплекси та антитіла до субклітинних структур, у сироватці – білки (С-реактивний протеїн, серомукоїд, ревматоїдний фактор, антитіла до субклітинних фракцій гепатоцитів, гладеньких м’язів та ін.). Наявність цього синдрому свідчить про високу запальну активність у печінці

Дані біохімічних досліджень необхідно доповнювати результатами інструментальних (ультразвукове дослідження, комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія) та морфологічних досліджень (біопсія при лапароскопії, лапаротомії); при підозрі на ХВГ – вірусологічними обстеженнями; при підозрі на аутоімунний гепатит – більш детальними імунологічними обстеженнями та визначенням маркерів аутоагресії.

Хронічні вірусні гепатити (ХВГ)

HBV-інфекція (гепатит В, ХГВ) – одна з найбільш поширених у світі інфекцій, на неї страждають близько 350 млн осіб (приблизно 5% популяції).

По поширеності ХГВ країни світу поділяють:

  • до 2% інфікованого населення (країни з низькою поширеністю) – США, Канада, Західна Європа, Австралія, Нова Зеландія;
  • 3–5% інфікованого населення (країни з середньою поширеністю) – Східна Європа (в тому числі Україна), Середземноморські країни, Японія, Центральна Азія, Ближній Схід, Центральна та Південна Америка;
  • 10–20% інфікованого населення (країни з високою поширеністю, ендемічні регіони) – Південна Азія, Китай, Індонезія, країни Тропічної Африки, острова Тихого океану, Аляска.

Збудник – ДНК-вірус із сімейства Hepadnaviridae.

Виділяють 9 генотипів вірусу (от А до Н), поширеність яких значно варіює залежно від регіону та етнічної групи. Так, у Західній Європі та США виявляють генотип А; в Індонезії, Китаї, Японії, Полінезії – В і С; в країнах Середземномор’я – D. Генотип вірусу визначає перебіг захворювання та ефективність специфічної терапії (наприклад HBV типу В має менш активний перебіг та прогресує помірніше, ніж HBV типу С; хронізація при HBV типу А вище, ніж при HBV типу D; генотипи HBV А та HBV В асоціюються з більшою ефективністю інтерферонотерапії, ніж HBV С і HBV D).

Для збудника гепатиту В характерна дуже висока контагіозність – зараження можливе при попаданні на пошкоджену шкіру або слизову оболонку вкрай малої кількості інфікованого матеріалу (0,0001 мл крові). Вірус стійкий до впливу факторів зовнішнього середовища – зберігає патогенність у крові, що висохла, при кімнатній температурі не менше 7 днів.

Шляхи передачі ХГВ: парентеральний (ін’єкційний, гемотрансфузійний) – основний; через пошкоджені слизову оболонку та шкіру (перинатально або при статевих контактах). У країнах з низькою поширеістю інфікування частіше відбувається при статевих контактах та парентеральним шляхом (у групах ризику). В країнах із середньою та особливо з високою поширеністю провідний шлях інфікування – перинатальний.

Основні антигени HBV: поверхневий (австралійський) – HbsAg; HbсAg (серцевинний) – виявляють тільки в гепатоцитах; маркер реплікації вірусу – HbeAg.

HbsAg, HbeAg, антитіла до них та до HbсAg (анти-Hbs, анти-HBе, анти-HBс), а також HBV ДНК – основні серологічні маркери гепатиту В.

HСV-інфекція (гепатит С, ХГС) – найчастіша форма хронічних захворювань печінки у більшості європейських країн та Північній Америці (40%); низьке носійство (до 0,5%) спостерігається у Скандинавії, Данії, Канаді, Австралії; високе носійство (понад 2%) – у Південносхідній Європі, Японії, Африці; проміжне положення за цим показником посідають Франція, Великобританія, Німеччина, Нідерланди, США, Росія та Україна. Загальна кількість хворих – 170 млн осіб.

Збудник – РНК-вірус із сімейства Flaviviridae.

Основний шлях передачі – парентеральний; перинатальний та статевий шляхи можливі, але менш значущі (низька контагіозність вірусу).

Виділяють 6 генотипів вірусу HCV (1–6) і не менше 50 підтипів. Генотипи 1 та 2 переважають у США та Західній Європі; 3 – в Індії; 4 – в Африці та на Ближньому Сході; 5 – в Південній Америці; 6 – в Гонконзі; на наших теренах – 1b та 3a. Ефективність противірусних препаратів при HСV-1 нижча (не більше 50%) порівняно з HСV-2 та 3 (80–90%).

Основні серологічні маркери гепатиту C – антитіла до АГ (антигену) HCV (анти-HCV) та вірусна РНК HCV.

HDV-інфекція (гепатит D) – найбільш поширена у Південній Європі, Північній Африці, на Ближньому Сході, Центральній та Південній Америці; частота HDV-інфекції у хворих на ХГВ – близько 10%. Загальна кількість хворих – 15 млн осіб.

Збудник гепатиту D – дефектний РНК вірус (HDV, δ-вирус), який потребує для розвитку інфекційного процесу додаткової інфекції HBV (збудник містить РНК, прикриту HbsAg). Шляхи передачі – такі самі, що при ХГВ. Вивчено 3 генотипи.

Захворювання може мати перебіг у формі гострої інфекції з одночасним зараженням HBV і δ-вірусом (коінфекція) та гострої інфекції з зараженням HDV носіїв-HBV або хворих на ХГВ (суперінфекція). Перебіг тяжкий, з поганим прогнозом та низькою ефективністю специфічної терапії (особливо генотип 2).

Серологичні маркери гепатиту D – антитіла до АГ HDV (анти-HDV) та вірусна РНК HDV.

Аутоімунний хронічний гепатит (АХГ)

Переважно перипортальний гепатит, гетерогенний за клінічними та серологічними ознаками, який характеризується гіпергамаглобулінемією та наявністю такнинних аутоантитіл. Серед хворих переважають жінки; вік половини пацієнтів становить 10–20 років.

АХГ характеризується порушеною імунорегуляцією у вигляді дефекту супресорних Т-клітин, результатом чого є вироблення аутоантитіл до поверхневих антигенів гепатоциту. Виявляють велику кількість різноманітних аутоантитіл, роль яких у патогенезі до кінця не відома, але діагностичне значення – незаперечне:

  • антитіла до ядерних антигенів (антинуклеарні антитіла – АНА) – у 80% хворих;
  • антитіла до мікросом печінки та нирок (LKM);
  • антитіла до розчинного печінкового антигена (SLA) та печінково-панкреатичного антигена (LP);
  • LM – антитіла до мембран гепатоцитів;
  • SMA, АГМА – антитіла до гладеньких м’язів (актину) – у 70% хворих.

Клінічна картина АХГ на початку захворювання часто стерта, бессимптомна, може бути представлена незначною жовтяницею та загальним нездужанням. Іноді жовтяниця взагалі відсутня, незважаючи на підвищений рівень білірубіну. Виражена жовтяниця має епізодичний характер. Окрім симптомів, характерних для хронічного гепатиту, виявляють багато позапечінкових уражень:

  • шкіряні прояви у вигляді капіляриту, акне, еритеми по типу люпоїдної, пурпури;
  • при тяжкому перебігу спостерігаються поліартрити з процесом у великих суглобах, що мають мігруючий характер, супроводжуються болем та малорухливістю без деформацій;
  • спостерігається спленомегалія без портальної гіпертензії, часто – з генералізованою лімфаденопатією;
  • ураження нирок у вигляді м’якого гломеруліту;
  • в гострій фазі можливі зміни в легенях, у тому числі плеврит, мігруючі легеневі інфільтрати, фіброзуючий альвеоліт;
  • ендокринні зміни включають кушингоїдний вигляд, акне, гірсутизм, гінекомастію у хлопчиків, тіреоїдит Хашимото, мікседему чи тиреотоксикоз, цукровий діабет, що діагностується до або після встановлення діагнозу АХГ;
  • неспецифічний виразковий коліт може виникнути разом з АХГ або ускладнити його перебіг;
  • гематологічні синдроми – анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія (рідко), гіпереозинофільний синдром.

Основні критерії діагностики АХГ [3]:

  • підвищення активності трансаміназ у сироватці крові більше ніж у 10 раз;
  • підвищення рівня γ-глобуліну у сироватці крові більше ніж у 2 рази;
  • АНА більше 1:40, дифузні;
  • SMA, АГМА більше 1:40;
  • біопсія печінки – активний неспецифічний процес;
  • швидка позитивна динаміка на лікування кортикостероїдами та імунодепресантами.

Слід зазначити, що в останні роки кількість діагностованих випадків АХГ скорочується, що, можливо, пояснюється більш ефективним виявленням інших причин ураження печінки, які перебігають з аутоімунними реакціями (гепатити В, D, С, токсичні та медикаментозні ураження).

Хронічний медикаментозний гепатит

Поліпрагмазія, глобальна екологічна катастрофа зумовлюють окремий вид ураження печінки, який набуває все більшої актуальності навіть у дітей. Відомо, що будь-яка лікарська речовина, яка використовується довго і в значних дозах, може змінити структуру та функцію печінки (табл. 3). Більшою мірою це стосується токсичних гепатопошкоджуючих речовин (бліда поганка, фторотан та ін.), фізичних засобів (променева дія).

У діагностиці медикаментозного гепатиту допомагають такі дані: відома гепатотоксичність речовини, гепатопатія не прогресує після відміни медикаменту, вірусологічні тести негативні (хоча можлива наявність аутоімунних тестів, як при тяжкому ХГ).

Таблиця 3. Гепатотоксичні ефекти медикаментів [12]

Переважаючий гепатологічний синдром

Причинно-значущий медикамент

Цитоліз

Ампіцилін, оксацилін, карбеніцилін, парацетамол, фторотан, хлороформ, фуросемід, метаксифлуран, метотрексат, ізоніазид, індометацин, 6-меркаптопурин, фенобарбітал, рифампіцин, саліцилати, сульфаніламіди та ін.

Холестаз

Еритроміцин, нітрофурани, азатіоприн, хлортіазид, діазепам, метилтестостерон, етинілестрадіол, хлорпропамід, акмалін, дифенілгідантоїн, карбамазепін, фенілбутазон та ін.

Стеатоз

Цитостатики, тетрацикліни, великі дози вітамінів А та ін.

Диференійний діагноз хронічного гепатиту

Гепатомегалія, жовтяниця, біохімічні «гепатологічні» синдроми, клінічні ознаки ураження печінки у дитини диктують необхідність проводити диференційну діагностику між хронічним гепатитом (з розшифровкою ґенезу) та низкою захворювань, що супроводжуються ураженням печінки. Виключення цих станів особливо важливе в ранньому дитячому віці та при постановці діагнозу криптогенного гепатиту.

Хвороба Вільсона–Коновалова (гепатолентикулярна дегенерація) – аутосомно-рецесивне спадкове захворювання з розладом метаболізму міді. Прогресує до фульмінантної печінкової недостатності, хронічного гепатиту чи цирозу; супроводжується відставанням хворого у розумовому розвитку, екстрапірамідними розладами. При діагностиці виявляють зниження рівня церулоплазміну у сироватці крові, накопичення міді в тканині печінки та виявлення зеленуватого кільця Кайзера–Флейшнера на рогівці ока.

Недостатність α1-антитрипсину – аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, зумовлене розладом білкового метаболізму, а саме – недостатністю інгібітора α-протеази. Поряд з ураженням печінки часто уже з раннього віку виявляють ураження легень, нерідко з проявами емфіземи. При обстеженні виявляють зниження і навіть відсутність α1-антитрипсину.

Первинний біліарний цироз – хронічне холестатичне гранульоматозне деструктивне запальне захворювання міжчасточкових і септальних жовчних протоків, можливо аутоімунної природи, що може прогресувати до цирозу печінки. У дітей зустрічається рідко. В діагностиці вирішальне значення має гістологічне дослідження печінки, а також підвищення титру антитіл до мітохондрій (1:20 і більше).

Первинний склерозуючий холангіт – хронічне прогресуюче фіброзуюче запалення жовчовивідних шляхів, що спричиняє виникнення міліарного цирозу та печінкової недостатності. Вирішальне діагностичне значення має гістологічне дослідження печінки, ультразвукове та радіоізотопне дослідження жовчних протоків.

Група пігментних гепатозів, в основі яких лежить спадково зумовлене порушення кон’югації білірубіну (синдроми Криглера–Найяра, Жильбера) чи порушення екскреції білірубіну (синдром Дабіна–Джонсона, синдром Ротора). При цьому переважають ознаки холестазу та порушення кон’югації без ознак запалення та цитолізу.

Генетично зумовлені порушення обміну речовин, що супроводжуються ураженням печінки та часто трансформуються в цироз: галактоземія, глікогенози, тирозиноз, спадкова непереносимість фруктози, хвороба Гоше, синдром Алажиля, муковісцидоз, таласемія та деякі інші генетично зумовлені анемії, гемохроматоз, β-ліпопротеїнемія та ін. Для діагностики необхідне комплексне генетичне обстеження.

Інфекційні та паразитарні захворювання, що перебігають з ураженням печінки та призводять до розвитку хронічного гепатиту та цирозу: опісторхоз, лейшманіоз, ехінококоз, малярія, токсокароз, фасціольоз та ін.

При підозорі на аутоімунний гепатит необхідна диференційна діагностика з системними захворюваннями сполучної тканини (системний червоний вовчак, вісцеральні форми системних васкулітів), а також з онко-гематологічними захворюваннями.

Литература.

  1. Буеверов А. О., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Алкогольная болезнь печени// Рос. мед. журнал. — 2001. — № 2. — Т. 3. — С. 61–65.
  2. Буклис Э.Р. Трофологическая недостаточность при болезнях органов пищеварения // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. – 2004. – № 2. – С. 10–15.
  3. Іванюта Л.І., Баранецька І.О. Ендогенна інтоксикація: причини виникнення, значення для клінічного застосування. // «Здоровье женщины». – 2006. – №1(25). – С. 252–256.
  4. Чегер С.И. Транспортная функция сывороточного альбумина / Пер. с румынского.- Бухарест: Изд-во АН СРР, 1975. – 183 с.
  5. Харченко Н.В. Хронические гепатиты: достижения, нерешённые проблемы // Сучасна гастроентерологія і гематологія. – 2000. – №1. – С. 50–53.
  6. Сухарева Г.В. Алкогольная болезнь печени. // Гастроентерология. Том 5. – №3. – 2003г. – С. 34–45