Лікування

Запорукою ефективності лікування хронічних гепатитів (ХГ) є знання етіологічного чинника, фази та активності патологічного процесу.

Етіотропна терапія вірусних, автоімунних чи токсичних гепатитів є принципово різною. Проте базові засади медичного догляду, режиму, харчування хворого, відновлення та підтримки нормальної функції печінкової тканини та обмінно-метаболічних змін організму загалом – практично однакові за всіх форм ХГ.

Режим життя за ХГ варіює від ліжкового при високій активності процесу до м’яко охоронного при легкому перебігу та невисокій активності. В будь-якому випадку дитину оберігають від фізичних перевантажень, не дозволяють займатися спортом (особливо бігом, стрибками, підняттям ваги).

Харчування повинно враховувати вікові потреби, бути різноманітним та повноцінним. Виключають тугоплавкі жири; 50–70% білків мають бути тваринного походження, за рахунок відварних, неекстрактивних сортів м’яса та риби; кисломолочні продукти та м’який сир є обов’язковими компонентами раціону дітей, хворих на ХГ; вуглеводи відповідають віковим нормам за рахунок фруктів, ягід, овочів та каш. Виключають грубі сорти овочів, сирі фрукти в великій кількості, жирні, підсмажені блюда, копченості, морозиво, каву, шоколад, газовані напої. Необхідно дотримуватись і режиму харчування (4–5 приймань їжі на день).

Медикаментозне лікування ХГ обов’язково враховує тяжкість перебігу патологічного процесу. При легкому перебігу та мінімальному ступені активності без наявності фіброзу провідні гепатологи взагалі не рекомендують призначення медикаментів, апаратної чи неапаратної фізіотерапії, внутрішнього вживання мінеральних вод [14]. На думку інших авторів, патогенетична терапія та фітотерапія, а також помірковане призначення фізіотерапії корисні за всіх форм ХГ [3].

Патогенетична терапія включає призначення гепатопротекторів (таблиця) [13], які протягом багатьох десятиліть застосовуються при захворюваннях печінки і здатні захищати, або навіть стабілізувати мембрани гепатоцитів і в такий спосіб зменшувати підвищену проникність печінкових клітин.

Таблиця: Характеристика гепатопротекторів

Активний компонент

Назва препарату

Препарати рослинного походження

Силімарин

Карсил, Карсил форте, Дарсил, Легалон, Силегон, Лепротек, Симепар, Гепарсил

Екстракт свіжого листя артишоку польового

Хофітол

Екстракт розторопші плямистої, екстракт рутки лікарської

Гепабене

Екстракт розторопші плямистої, чистотілу великого, тумерику яванського

Гепатофальк-планта

Полікомпонентні препарати

Лів-52, Ліва, Лівомін

Фосфоліпідні та ліпосомальні препарати

Ессенціальні фосфоліпіди

Ессенціале Н, Ессенціале форте Н, Ессел форте, Ліпін, Ліолів

Препарати, що містять природні амінокислоти

Адеметіонін

Гептрал

Аргінін, Бетаїн

Цитраргінін

Орнітин

Гепа-Мерц

Метіонін

Метіонін

Синтетичні препарати

Бетаїн

Цитрат бетаїну Бофур

Антраль

Антраль

Тіотриазолін

Тіотриазолін

Препарати жовчних кислот

Урсодезоксихолева кислота

Урсофальк, Урсосан

За ХГ з мінімальною активністю застосовують так звані «природні» гепатопротектори – гепабене, гепатофальк по 0,5–1 капсулі чи таблетці 3 рази на добу протягом 3–4 тижнів; рослинні біофлавоноїди ліпофен (1 капс.), альтан (0,01 г) тричі на добу.

За ХГ середньої тяжкості та тяжкого призначення гепатопротекторів є обов’язковим, комбінованим, тривалим з перемінними курсами та шляхами введення. У таких хворих застосовують ессенціале, карсил, силімарин, силібінін, легалон, лів-52, катерген, ліпостабіл, тіоктан.

Класичним представником препаратів гепатопротекторної дії є Карсил – препарат рослинного походження, до складу якого входить силімарин, виділений з плодів Розторопші плямистї (Silybum marianum. L). В основі його гепатопротекторної дії лежить здатність нейтралізувати вільні радикали кисню в тканинах печінки, активувати РНК-полімеразу, стимулюючи синтез структурних та функціональних білків пошкодженого гепатоцита та прискорювати репаративні процеси в печінці. Антиоксидантні, метаболічні та мембраностабілізуючі властивості силімарину доведено експериментально та клінічно [Cho Y.K., Yun J.W. et al., 2009]. Ці властивості сприяють регенерації клітин, зменшенню запальних реакцій та блокаді фіброгенезу. При інфікуванні вірусом гепатиту С під дією силімарину блокується продукція Т-клітин і зменшується продукція цитокінів [Morishima C., Shuhart M.C. et al., 2009], що дозволяє застосовувати препарат у комплексі з інтерфероном та рибавірином. Карсил застосовують по 1–2 драже 3 рази на добу тривало (не менше 3 місяців при тяжких формах). Сьогодні пропонується концентрована форма препарату – Карсил форте, що полегшує лікування, зменшуючи кількість драже на добу та вартість курсу.

Останніми роками все ширше застосовується препарат Тіотріазолін, що має протизапальну дію, підсилює репарацію печінкової, епітеліальної та сполучної тканин, проявляє імунокоригуючі властивості. Призначають 1% Тіотріазолін внутрішньом’язово по 1 мл 2 рази на добу в перші 5 днів лікування, а потім по 1 таб. 3 рази на день протягом 3 тижнів.

Гепатопротекторний ефект справляють ессенціальні фосфоліпіди, які сьогодні все ширше застосовують у комплексному лікуванні всіх форм ХГ. Це – ессенціале, фосфоліп, енерлів, які призначають по 1–2 капсули 3 рази на добу тривало (6–12 міс).

Разом з гепатопротекторами при ХГ необхідне призначення детоксикаційної терапії, а також препаратів, що сприяють корекції метаболічних розладів. При вираженій активності процесу детоксикаційна терапія включає крапельні інфузії глюкозо-сольових та полііонних розчинів, а при порушенні білково-синтетичної функції печінки та гемокоагуляційних розладах – 5–20% розчин альбуміну, свіжозаморожену плазму тощо. До комплексу вводять вітамінотерапію: підшкірно чи внутрішньом’язово №15 через день по 1 мл 2,5% тіаміну хлориду, 1 мл 5% піридоксину гідрохлориду, 0,5–1 мл 0,02% ціанокобаламіну, а також 0,5% ліпоєвої кислоти 2 рази на добу внутрішньом’язово протягом 2–3 тижнів.

Позитивні результати дає застосування Цитраргініну – поєднання амінокислоти аргініну та продукту пригнічування холіну – бетаїну. Аргінін бере участь у синтезі білків, амінокислот, є попередником сечовини. Бетаїн бере участь у синтезі фосфоліпідів, мобілізації жиру з печінки. Призначення цитраргініну сприяє підтримці азотистого балансу і, таким чином, детоксикаційному ефекту. Призначають препарат усередину по 0,5–2 питні ампули 3 рази протягом 14–21 дня.

Препаратом вибору за тяжких форм ХГ чи при загостренні процесу є Гептрал (адеметіонін). Адеметіонін запобігає накопиченню токсичних метаболітів у печінці, відіграє важливу роль у проміжному обміні, сприяючи біосинтезу фосфоліпідів, що регулюють стан клітинної мембрани; глутатіону, таурину, сульфатів, що забезпечують антитоксичний та антиоксидантний захист; а також утворенню путресцину та сперміну, що формують структуру рибосом та стимулюють регенерацію гепатоцитів. Гептрал також сприяє зменшенню внутрішньоклітинного холестазу, який часто супроводжує ХГ. Призначають препарат парентерально (в/в та в/м) протягом 2 тижнів щодня у дозі 20–25 мг/кг з подальшим переходом на пероральний прийом упродовж 2–4 тижнів.

При холестатичному синдромі широко застосовують препарати урсодезоксихолевої кислоти (Урсофальк, Урсохол, Урсосан), що зменшують ентерогепатичну циркуляцію жовчних кислот, запобігаючи їх токсичній дії на мембрани гепатоцитів та нормалізують антигени HLA на поверхні клітинних мембран, зменшуючи їх автоімунність. Препарати призначають в дозі 10–15 мг/кг/доб до усунення холестазу тривало (іноді до 6 місяців).

При вираженому свербежі шкіри, що поєднується з підвищенням прямого білірубіну та активності лужної фосфатази сироватки, застосовують також іонообмінні смоли – холестирамін та колестипол – перед їжею по 2–2,5 г двічі на добу дітям старшого віку з подальшим підбором індивідуальної дози. Це сприяє зв’язуванню жовчних кислот у кишечнику та попереджає їх усмоктування. З цією самою метою застосовують рослинний препарат Білігнін 2–10 г/доб до 3 місяців.

При лікуванні тяжких форм ХГ високого ступеня активності, зокрема автоімунного ХГ, необхідне призначення кортикостероїдних гормонів. Застосовують преднізолон 1,5–2–3 мг/кг 2–4 тижні, потім проводять зниження дози протягом 1–3 міс до підтримуючої дози 0,5 мг/кг протягом 12–18 міс у поєднанні з азатіоприном 1,5–2 мг/кг 1 раз на день до досягнення ремісії з подальшою підтримуючою дозою 0,5 мг/кг протягом 12–18 міс. Деякі автори у випадку комбінованої терапії зменшують стартові дози препаратів удвічі. Іноді, навпаки, при тяжкому перебігу автоімунного ХГ показане проведення пульс-терапії метипредом 20 мг/кг внутрішньовенно протягом 3–4 діб (3–4 повторні курси).

Вважають, що комбінована імуносупресивна терапія інгібує проліферацію мезенхіми, утворення антитіл, і навіть чинить противірусний ефект шляхом уповільнення синтезу ДНК та РНК. Однак, враховуючи те, що імуносупресивна терапія може стимулювати реплікацію вірусів, питання призначення кортикостероїдів та цитостатиків за ХВГ потребує окремого розгляду та деталізації випадків.

Противірусна терапія [14] призначається при хронічних вірусних гепатитах з урахуванням фази процесу (реплікація чи інтеграція).

Застосовують нативні та рекомбінантні інтерферони, які мають противірусну, імуномоделюючу та антилімфопроліферативну активність. Метою інтерферонотерапії є пригнічення реплікативної активності та елімінація вірусу гепатиту, досягнення стійкої та тривалої ремісії та регресу гістологічних ознак ХВГ, а також профілактика розвитку цирозу печінки.

На сьогодні виділено три види інтерферонів: альфа-, бета та гамма- інтерферони. В терапії вірусних гепатитів застосовують похідні альфа-інтерферону – віферон, велферон, інтрон А, роферон-А, реаферон. Використовують препарати інтерферону з поліетиленгліколем – ПЕГ-інтерферони (пегасис, пегінтрон) як пролонговані та маючі меншу кількість побічних реакцій. Проте використання цих препаратів у дітей ще вивчається [8].

Показаннями до застосування інтерферонів є наявність маркерів реплікації вірусів, низький рівень ДНК та РНК вірусів у сироватці, висока ферментемія

(переважно АлАТ), невелика тривалість захворювання, наявність глобулярного і перипортального некрозу у тканині печінки, відсутність тяжких супутніх захворювань. Лікування ХВГ у дітей слід розпочинати не раніше, ніж через 6 міс спостереження за хворим, тому що можлива мимовільна сероконверсія та нормалізація рівня АлАТ [7].

На жаль, застосування інтерферонотерапії не завжди дає очікуваний результат: позитивний ефект спостерігають у 50% хворих на ХГВ та 20–30% хворих на ХГС. У літературі обговорюється імовірність формування антитіл до рекомбінантного інтерферону-альфа у хворих, які отримують відповідну терапію тривалий час: подібні випадки описано у дорослих пацієнтів. Автори вважають, що виникнення таких антитіл зумовлює неефективність інтерферонотерапії [14].

Окремо слід зазначити, що дітям до 3 років специфічне лікування ХГС протипоказане, враховуючи результати досліджень щодо співвідносної переносимості та ефективності інтерферону-альфа та його комбінації з рибавірином [8].

Для поліпшення результатів лікування ХВГ інтерферон-альфа комбінують з іншими противірусними препаратами. На сьогодні найбільш ефективні аналоги нуклеозиду – ламівудин (Зеффікс, Епівір) та фамцикловір (Фамвір), які діють на вірус гепатиту і знижують рівень HBV ДНК. Лікування цими препаратами також тривале (2–3 роки), хоча за тривалого застосування існує імовірність виникнення резистентних мутантних штамів вірусу [14].

Результати застосування інших противірусних препаратів, а також імунних засобів залишаються під питанням. До синтетичних нуклеотидів, які мають інгібуючий вплив щодо багатьох РНК- та ДНК-вірусів, належить рибавірин. Цей препарат застосовують у схемах лікування ХВГ у дітей. Інший синтетичний нуклеозид відарабін, або АРА-А має виражені побічні ефекти і застосовується лише у дорослих.

Вивчається ефективність ацикловіру та більш перспективного в педіатричній практиці ізопринозину (препарат гальмує реплікацію багатьох РНК- та ДНК-вірусів і справляє імуномоделюючий ефект).

Також неоднозначними є результати застосування специфічних імунотерапевтичних засобів, таких як рекомбінантні анти-HBV вакцини, генетичні вакцини, вакцини БЦЖ з ад’ювантними властивостями щодо макрофагів та реакцій клітинного імунітету. З’явилися перші повідомлення про застосування при гепатиті С ронколейкіну – генно-інженерного аналога інтерлейкіну-2 із властивостями, що притаманні всім цитокінам, а також препарату Задаксин (США), що є аналогом людського тирозину-α1  з противірусними та імуномоделюючими властивостями.

Наведемо приклади алгоритму базисної терапії ХВГ [14].

  1. При діагностуванні будь-якого хронічного вірусного гепатиту без синдрому холестазу незалежно від активності та ступеня фіброзу призначають супозиторії віферону або роферон-А чи інтрон-А 3 млн МО/м2: дітям до 3 років 1 млн МО; 3–7 років – 2 млн МО; після 7 років – 3 млн МО через день протягом 3 міс. При гепатиті В можна призначити ламівудин (зеффікс) 3 мг/кг 1 раз на добу.
  2. Якщо після цього констатується часткова або повна ремісія, лікування продовжують для закріплення результатів ще 3–6 міс.
  3. Якщо після першого 3-місячного курсу ІФН або зеффіксу у хворого зберігається висока гіперферментемія та виявляють високі титри ДНК HBV та РНК HCV, переходять до комбінованої терапії за однією зі схем:
    • віферон (або інтрон-А, роферон-А) + рибавірин (старше 7 років 50 мг 2 рази на день);
    • віферон (або інтрон-А, роферон-А) + урсофальк (10 мг/кг 1 раз на день);
    • віферон (або інтрон-А, роферон-А) + зеффікс (за HBV) 3 мг/кг 1 раз на добу.
  4. Якщо після 3 міс комбінованої терапії клініко-лабораторна динаміка відсутня, лікування припиняють, а при позитивній динаміці – продовжують ІФН або Зеффіксом.
  5. За ХВГ незалежно від обраної схеми призначають курси гепатопротекторів, ессенціальних фосфоліпідів, а при синдромі холестазу лікування обов’язково поєднують з призначенням урсофальку до 6 міс.

Лікувальна тактика за медикаментозного гепатиту може відповідати тяжкій формі хронічного гепатиту при клінічній картині масивного некротичного ушкодження: гормональна, дезинтоксикаційна), а при незначних і доброякісних гепатопатіях обмежується відміною ушкоджуючого засобу, щадним руховим режимом та дієтичним харчуванням.

У періоді ремісії ХГ призначають збори лікарських трав з гепатопротекторним та жовчогінним ефектом, фізіотерапевтичні засоби, що сприяють відновленню захисних сил організму, нормалізації гомеостазу, покращанню кровопостачання печінки. Корисним є санаторно-курортне лікування. Проте за наявності хронічного автоімунного гепатиту або виявленні автоімунних реакцій при вірусних гепатитах фізіотерапевтичні засоби та санаторно-курортне лікування протипоказані.

Профілактика

Профілактика хронічного гепатиту включає як неспецифічні, так і специфічні заходи. Це – проведення раціональних протиепідемічних дій, своєчасне розпізнавання та лікування хворих (особливо інфікованих жінок дітородного віку та вагітних, а також донорів), попередження медикаментозного та токсичного ураження печінки.

Проте найбільш перспективним засобом профілактики як гострого, так і хронічного вірусного гепатиту є вакцинація. В Україні до календаря обов'язкових щеплень введено вакцинацію проти гепатиту В. Відповідно до наказу МОЗ України №48 від 03.02.2006 р. [10] зі змінами, внесеними наказом №207 від 17.04.2008 р., вакцинації проти гепатиту В підлягають: новонароджені, насамперед – діти матерів-носіїв вірусу гепатиту В; медичні працівники, які мають контакт з кров'ю чи її препаратами; особи, що мешкають в будинках-інтернатах, гомосексуалісти, повії, ін'єкційні наркомани, пацієнти з венеричними захворюваннями тощо.

Новонародженим щеплення проводять тричі: в перший день життя та у віці 1 і 6 місяців у дозі 0,5 мл незалежно від часу проведення інших щеплень. Якщо мати дитини HbsAg-позитивна, разом з першою вакциною в іншу ділянку тіла необхідно вводити специфічний імуноглобулін проти гепатиту В 40 МО/кг, проте не менше 100 МО. Дітям від HbsAg-негативних матерів вакцинацію можна розпочати протягом перших місяців життя або поєднати з плановими вакцинаціями КДС+поліомієліт (3, 4, 5 та 18 міс, або 3, 4, 9 міс).

Застосовують рекомбінантні вакцини «Комбіотех ЛТД» (Росія), Енджерикс-В («ГлаксоСмітКляйн»), H-B-Vaxill («Мерк-Шарп і Доум»), а також у складі комбінованих вакцинних препаратів Інфанрікс-Пента, Інфанрікс-Гекса («ГлаксоСмітКляйн»). Ревакцинацію, як правило, проводять через 7 років.

Прогноз

При хронічних вірусних гепатитах відмічається багатолітня персистенція вірусів, що може поєднуватись і з активним патологічним процесом.

За ХГВ протягом 10–15 років триває невпинне зниження активності процесу; у 10% хворих настає одужання, в 1–1,5% формується цироз печінки, а у решти – тривала ремісія з носійством HbsAg.

За ХГД прогноз несприятливий – у 20–25% хворих формується цироз печінки, звільнення від вірусу не спостерігається.

ХГС має тривалий, «м'який» перебіг, без зменшення віремії протягом багатьох років з періодичними загостреннями та вираженою схильністю до фіброзування.

За автоімунного ХГ прогноз дуже серйозний: десятилітня виживаність становить 63%, середня тривалість життя з АХГ – 12,2 років; найвищий рівень смертності спостерігається в перші 2 роки захворювання. Стійка ремісія характерна для випадків, коли вчасно поставлено діагноз і призначено адекватну імуносупресію; терапія кортикостероїдами подовжує життя хворих, проте в більшості випадків розвивається термінальна стадія цирозу [3].

Діти з ХГ (особливо з ХВГ та автоімунним) підлягають довічному активному диспансерному нагляду з обов'язковим визначенням активності запального процесу в печінці не рідше 1 разу на квартал і відповідним лікуванням.

Висновки

Зростання кількості хронічних захворювань печінки, починаючи з періоду наймолодшого дитячого віку, викликає глибоке занепокоєння як у медичному світі, так і в суспільстві в цілому. Здебільшого, це зумовлено погіршенням епідемічних показників у світі щодо збудників гепатитів В, С, Д. Несприятлива екологічна ситуація, зловживання медикаментозними та іншими хімічними засобами, сплеск спадкової та вродженої патології також роблять свій сумний внесок до багажу хронічних уражень печінки у дітей.

Тому необхідне поглиблення знань щодо теорії і практики лікування хворих на хронічні захворювання печінки з метою своєчасного виявлення патології, правильної диференціації, відповідного специфічного лікування та, найважливіше, організації заходів ефективної профілактики.

Саме для цього лікарі загальної дитячої практики разом зі спеціалістами-гастроентерологами та інфекціоністами повинні бути досконально обізнаними в питаннях хронічних гепатитів і постійно вдосконалювати свої знання.

Література

  1. Баранов А.А., Каганов Б.С., Учайкин В.Ф. и др. Лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Д у детей // Матер. науч.-практ. программы педиатров России. – М., 2003. – С. 3–9
  2. Белоусов А.С., Водолагин В.Д., Жаков В.П. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение болезней органов пищеварения.– М.: Медицина, 2002. – 424 с.
  3. Бєлоусов Ю.В. Гастроентерологія дитячого віку: Підручник. – К.: Коляда О.П., 2007. – С. 192–225.
  4. Гастроэнтерология детского и подросткового возраста (избранные вопросы) / Под ред. С.С. Казак. – К., 2006. – 260 с.
  5. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификации, диагностика и лечение. – Донецк: Лебедь, 2002. – 166 с.
  6. Зайцев И.А., Заплатная А.А. Вирусный гепатит В в вопросах и ответах. – К., 2006.– 112 с.
  7. Крамарев С.А. Хронический вирусный гепатит В у детей // Клінічна імунол. Алергол. Інфектол. – 2008. – №2 (13). – С. 11–14.
  8. Крамарев С.А. Хронический вирусный гепатит С у детей // Там же. – №5 (16). – С. 12–15.
  9. Майданник В.Г., Корнейчук В.В., Хайтович Н.В., Салтыкова Г.В. Гастроэнтерология детского возраста: Практ. руководство. – К., 2006. – 274 с.
  10. Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обсягу медичних імунобіологічних препаратів // Наказ МОЗ України №48 від 03.02.2006 р.
  11. Протоколи лікування дітей за спеціальністю «Дитяча гастроентерологія» // Наказ МОЗ України №471 від 10.08.2007 р.
  12. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. – СПб.: Теза, 1997. – 320 с.
  13. Ткач С. М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины // Здоров'я України. – 2009. – №6 (1), тематичний.
  14. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные гепатиты от А до TTV. – М.: Новая волна, 2003. – 432 с.
  15. 15. Desmet V., Gerser M., Hoofnagle J.H. et Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1995. – Т.5, №2. – С. 38–45.