Клінічне використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) у лікуванні серцево-судинних захворювань суттєво зросло за останні 25 років. Перший досвід використання каптоприлу для лікування артеріальної гіпертензії і наступні клінічні та інтервенційні дослідження показали широкий спектр можливостей ІАПФ у профілактиці та лікуванні інших серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, ремоделювання лівого шлуночка після гострого інфаркту міокарда, діабетичну нефропатію.

Переваги ліпофільності зофеноприлу

Фармакологічні властивості ІАПФ різноманітні, ці препарати вирізняються доброю переносимістю і тому широко використовуються в клінічній практиці. Загальновизнаними показаннями до їх призначення є: лікування артеріальної гіпертензії (АГ), обумовленої систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) хронічної серцевої недостатності (ХСН), вторинна профілактика у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда (ІМ), передовсім - за наявності систолічної дисфункції ЛШ , а також лікування діабетичної нефропатії та деяких інших паренхіматозних захворювань нирок.

Як відомо, всі ІАПФ згідно хімічної класифікації поділяються на 3 групи залежно від наявності в їх молекулі закінчення для приєднання до цінковмісного рецептора мембрани клітини:

  • SH-вмісні ІАПФ (каптоприл, зофеноприл);
  • ІАПФ карбоксильної групи (беназаприл, еналаприл, периндоприл, квінаприл, раміприл, трандолаприл, спіраприл, цілазаприл, лізиноприл);
  • ІАПФ фосфільної групи (фозиноприл).

Встановлено, що тільки ліпофільні ІАПФ можуть контролювати тканинну ренін-ангіотензин- альдостеронову систему (РААС) і викликати органопротективні ефекти. РААС являє собою циркулюючу (10 %) і тканинну (90 %) систему. Плазмова система активується швидко і надає короткочасні ефекти. Тканинна ланка РААС знаходиться в багатьох клітинах: ендотеліальних, нервових (у тому числі головного мозку), серцевих, епітелії ниркових канальців, сім’яних придатків і інших. Активність тканинної РААС наростає поступово і має пролонговану дію. Доведено, що SH-вмісні ІАПФ сприяють збільшенню коронарного кровотоку. Виявляється, сульфгідрильні групи зв'язуються в крові з NO, за рахунок чого збільшується період напіввиведення NO і пролонгуються його ефекти: вазодилатувальний, антиатеросклеротичний, антиоксидантний, антипроліферативний, антиагрегаційний. Крім того, пригнічуються вазоконстрикторні чинники, в першу чергу, ендотелін-I і так звані молекули адгезії. У результаті відбувається стимуляція NO і зменшується ендотеліальна дисфункція (S. Evangelista і співавт., 2005). Однак зі зростанням поширення атеросклерозу зростає оксидативний стрес. Наявність SH- групи сприяє зниженню оксидативного стресу і гальмуванню атеросклеротичного процесу.

Серед ІАПФ, крім загального клас-ефекту, є важливі відмінності за здатністю впливати на тканинну РААС і за індивідуальними фармакологічними властивостями, що визначають виражені позитивні клінічні ефекти.

Приклад такого особливого ІАПФ - зофеноприл. Будучи SH-вмісним препаратом, він вирізняється вираженою антиоксидантною активністю, високою ліпофільністю і суперкардіоселективністю. Препарат здатний пригнічувати як циркулюючу, так і тканинну (зокрема, в серці і судинах) РААС. Маючи високу ліпофільність, зофеноприл та його активний метаболіт зофеноприлат ефективно проникають в тканини, особливо ефективно захоплюються серцем і судинами, знижуючи активність АПФ на 70-90 % і зберігаючи ефект протягом 24 годин і більше. Це значно перевершує дію інших ІАПФ в еквівалентних дозах (еналаприлу, каптоприлу, фозиноприлу, лізиноприлу, раміприлу) [2]. Накопиченням зофеноприлату в серці і судинах пояснюють його особливу кардіо- і вазопротективну дію. Завдяки наявності SH-групи зофеноприл відновлює судинну функцію ендотелію за рахунок підвищення активності як ендогенного, так і екзогенного NO, джерелом якого є нітрати. Тільки зофеноприл містить дві молекули SН, тому саме цей препарат більшою мірою потенціює антиішемічну дію органічних нітратів і запобігає розвитку толерантності до них. Тривалий прийом препарату призводить до захисту ендотелію судин від ішемічного ушкодження, гальмує апоптоз ендотеліальних клітин і сприяє мітозу і проліферації під впливом ендотеліального фактора росту, спричиняючи новоутворення капілярів (ангіогенез). Протиішемічні ефекти зофеноприлу пояснюються його здатністю зменшувати концентрацію АТII, знижувати артеріальний тиск (АТ) і загальний периферичний опір судин, знижувати реперфузійне пошкодження міокарда, підвищувати рівень кінінів та парасимпатичний тонус, зв'язуватися з серцевим АПФ і гальмувати активність внутрішньосерцевої РААС, підвищувати коронарний кровотік. Зофеноприлу властиві також ендотелійзалежна вазодилатація, підвищення ефективності нітратів на коронарний кровотік, підвищення активності АПФ-залежних калієвих каналів, властиве тільки зофеноприлу, виражена антиоксидантна активність. За антиішемічним ефектом зофеноприл значно перевищує каптоприл, еналаприл, лізиноприл, раміприл. Аналіз його клініко-фармакологічних ефектів досить повно описаний у періодичній пресі. Зокрема, у хворих зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС) і АГ зофеноприл, на відміну від периндоприлу, зменшував ступінь вираженості окислювального стресу і активізував антиоксидантну систему, що асоціювалося з поліпшенням вазодилативних властивостей судинного ендотелію [1]. Найбільш широко зофеноприл використовується при лікуванні есенціальної АГ, хоча є безперечні докази його ефективності та безпеки при призначенні в ранні терміни ІМ.

Використання зофеноприлу в лікуванні артеріальної гіпертензії

Тривале лікування АГ - основне показання для призначення ІАПФ взагалі і зофеноприлу зокрема. У сучасних рекомендаціях з лікування АГ ІАПФ розглядаються (поряд з діуретиками, β-блокаторами, антагоністами кальцію і блокаторами АТ1- ангіотензинових рецепторів - БАР) як основний клас антигіпертензивних засобів, придатних як для тривалого лікування в якості монотерапії , так і в комбінації з іншими препаратами. ІАПФ - єдиний клас антигіпертензивних препаратів, про які відомо, що вони здатні покращувати віддалений прогноз не тільки при неускладненій АГ, а й у хворих, які перенесли ІМ або страждають серцевою недостатністю або цукровим діабетом (ЦД).

Антигіпертензивна ефективність і безпека зофеноприлу при м'якій і помірній формах есенціальної АГ вивчалися в декількох контрольованих дослідженнях. Зокрема, рандомізовані дослідження показали, що антигіпертензивний ефект зофеноприлу збільшується в діапазоні від 7,5 до 60 мг на добу, причому в дозі вище 7,5 мг на добу препарат викликає достовірне зниження діастолічного АТ в порівнянні з плацебо. Антигіпертензивний ефект зофеноприлу зберігається протягом 24 годин при прийомі 1 раз на добу, при цьому він не змінює природного добового ритму коливань АТ і запобігає підйому АТ в ранні ранкові години. Ступінь зниження діастолічного АТ через 24 години після прийому препарату в дозі 15, 30 і 60 мг становить у середньому 3,3; 7,2 і 7,9 мм рт. ст. відповідно (p < 0,05 у порівнянні з плацебо). Ступінь зниження систолічного артеріального тиску через 24 години після прийому препарату в дозі 15, 30 і 60 мг становить у середньому 4,8 ; 9,1 і 10,2 мм рт. ст. відповідно (p < 0,05 у порівнянні з плацебо).

На підставі результатів цих досліджень було визначено ​​дозу зофеноприлу для початкової терапії - 30 мг на добу. Ця ж доза є середньотерапевтичною. У літніх пацієнтів або хворих з нирковою недостатністю початкова доза зофеноприлу становить 15 мг на добу. При недостатній антигіпертензивної ефективності зофеноприлу в дозі 30 мг на добу дозу препарату подвоюють або додають невеликі дози тіазидного діуретика. Комбінація препарату з діуретиком або антагоністом кальцію дає більший приріст гіпотензивного ефекту, ніж подвоєння дози. У першому півріччі 2013 року в Україні з'явився комбінований препарат Зокардіс Плю, до складу якого входять 30 мг зофеноприлу і 12,5 мг гідрохлортіазиду. У багатоцентрових рандомізованих дослідженнях показано, що монотерапія зофеноприлом (30-60 мг на добу) дозволяє отримати хороший клінічний ефект у 55-80 % хворих з м'якою та помірною формами АГ. Зофеноприл однаково ефективний у хворих середнього та похилого віку. За даними добового моніторування АТ у хворих похилого віку зофеноприл викликає більш виражене зниження систолічного артеріального тиску, ніж у хворих молодше 50 років. Ця обставина робить зофеноприл препаратом вибору для лікування ізольованої систолічної гіпертензії , яка найчастіше трапляється в літньому віці. У комбінації з діуретиком зофеноприл ефективний більш ніж у 80% хворих АГ. Як відомо, для об'єктивної оцінки тривалості і рівномірності антигіпертензивного ефекту лікарських препаратів тривалої дії в 1988 р. Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) був використаний особливий показник - відношення залишкового (кінцевого) ефекту (ЗЕ) до найбільшого (пікового) ефекту (НЕ) . ЗЕ - це ступінь зниження АТ в кінці міждозового інтервалу (тобто через 24 години після прийому препарату - при призначенні антигіпертензивних препаратів для прийому 1 раз на добу). НЕ - це ступінь зниження АТ на максимумі дії даного препарату. Величина як ЗЕ , так і НЕ, розраховується з поправкою на ефект плацебо. В ідеалі величина співвідношення ЗЕ / НЕ повинна становити не менше 60 %. Середні значення співвідношення ЗЕ / НЕ для діастолічного АТ у зофеноприлу складають 73 %. За середньою величиною відношення ЗЕ / НЕ зофеноприл є співставним з аналогічними показниками раміприлу і фозиноприлу і поступається лише трандолаприлу. При тривалому застосуванні зофеноприл, як і інші ІАПФ, викликає зворотний розвиток гіпертрофії ЛШ у хворих з АГ і зменшує мікроальбумінурію у хворих з діабетичною нефропатією.

У низці порівняльних досліджень показано, що за антигіпертензивною ефективністю зофеноприл не поступається іншим антигіпертензивним препаратам, як-от діуретику гідрохлортіазиду, блокатору β-адренорецепторів атенололу, антагоністові кальцію амлодипіну, ІАПФ еналаприлу і лізиноприлу, а також БАР кандесартану. Більше того, виявлено, що зофеноприл переноситься краще, ніж еналаприл, атенолол і амлодипін.

У проведених дослідженнях зофеноприл продемонстрував дуже добрий профіль безпеки і низьку частоту побічних ефектів. Остання не відрізнялася від таких при застосуванні кандесартану - представника БАР. А з урахуванням того, що клас БАР у цілому характеризується дуже низьким профілем побічних ефектів, співмірних навіть з плацебо, таке порівняння зофеноприлу і кандесартану дуже вигідно вирізняє його в класі ІАПФ. Зофеноприл має кращий профіль безпеки, ніж низка інших препаратів. Небажані явища, пов'язані з його прийомом, відзначалися у 1 % пацієнтів у кожному дослідженні.

Вплив зофеноприлу при ішемічній хворобі серця та інфаркті міокарда

Вивчення ефективності та безпеки ІАПФ зофеноприлу в терапії хворих на ІХС, у тому числі з гострим інфарктом міокарда (ГІМ), проводилося в рамках проекту SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation ), великої дослідницької програми, що включає ряд рандомізованих клінічних випробувань.

Першим з них стало пілотне дослідження SMILE, в якому 204 хворим з ГІМ різної локалізації протягом 24 годин від початку захворювання призначався зофеноприл (цільова доза препарату - 30 мг два рази на добу). Тривалість терапії склала 12 місяців. Первинна кінцева точка об'єднала випадки смертельних результатів, несмертельні серцево-судинні події, а також частоту серйозних побічних ефектів. Вторинними кінцевими точками були такі нефатальні серцево-судинні події, як-от стенокардія, ХСН і шлуночкові порушення ритму серця. Результатом пілотного дослідження стало достовірне зниження первинної кінцевої точки більш ніж на 40 % (p < 0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Дослідження SMILE: вплив зофеноприлу на смертність упродовж першого року у хворих з гострим інфарктом міокарда [5]

Смертність, %

Час після рандомізації, діб

Плацебо

Зофеноприл

*р=0,011

-29%

Зниження ризику

У дослідженні SMILE було показано, що через 6 тижнів терапії у пацієнтів, які приймали зофеноприл, відзначалася значимо менша частота розвитку первинної кінцевої точки - смертельних результатів і важкої ХСН (зниження ризику - 34 %, p = 0,018). Дуже важливим є той факт, що смертність була однією з основних кінцевих точок дослідження SMILE. Терапія зофеноприлом привела до зниження загальної смертності, що склала 22 % через 6 тижнів лікування. Іншою складовою первинної кінцевої точки дослідження SMILE була частота розвитку важкої ХСН, резистентної до комбінованої терапії глікозидами, діуретиками та вазодилататорами (крім ІАПФ). Терапія зофеноприлом призвела до значимого зниження частоти цього ускладнення. Зниження ризику розвитку важкої ХСН склало 49 % (p = 0,018).

Видається цікавим той факт, що зниження смертності було зафіксовано вже в першу добу захворювання (на 90 %, р = 0,006). Упродовж першого року спостереження в дослідженні SMILE зниження ризику смерті склало 29 % (p = 0,011). Попри той факт, що в цілому за частотою розвитку ХСН за 12 місяців спостереження в двох групах хворих не було отримано значущих відмінностей, у пацієнтів, які отримували зофеноприл, відзначені достовірно менша частота виявлення IV ФК ХСН і достовірно більша частка хворих з I ФК ХСН. Особливо слід виділити ефективність зофеноприлу в деяких групах пацієнтів. Так, зофеноприл виявився особливо ефективним у хворих з ГІМ старше 65 і 70 років.

У дослідженні SMILE 20 % хворих з ГІМ мали ЦД. Додатковий аналіз показав зниження частоти розвитку серцево-судинних подій (компонентів первинної кінцевої точки - смерті і важкої ХСН) у хворих на ГІМ і ЦД: зниження ризику було більш значним, ніж у цілому в загальній групі хворих, і становило 53 % (р = 0,019).

Протягом 6 тижнів терапії у пацієнтів, які отримували зофеноприл, спостерігалося достовірне зниження систолічного артеріального тиску (САТ), але не діастолічного артеріального тиску (ДАТ). Епізоди артеріальної гіпотонії (САТ < 100 мм рт. ст. частіше відзначалися у хворих з ГІМ, які приймали зофеноприл, ніж у групі плацебо. Однак частота припинення лікування в силу клінічно значимої або важкої гіпотонії (САТ < 90 мм рт.ст.), так само як і частота розвитку гіпотонії першої дози, були подібні в двох групах (3,8 % проти 2,7 % і 0,6 % проти 0,3 % відповідно).

Це дослідження повною мірою демонструє переваги зофеноприлу щодо зниження частоти фатальних і нефатальних подій за доброї індивідуальної переносимості препарату та адекватного контролю АТ у гострий період ІМ.

Попри добру переносимість зофеноприлу в дослідженні SMILE, інше дослідження - SMILE - 2 було спеціально присвячене вивченню безпеки та переносимості зофеноприлу в порівнянні з іншим ІАПФ лізиноприлом у хворих з ГІМ, яким була проведена тромболітична терапія. Це дослідження також було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим, в паралельних групах, і в ньому взяли участь 1024 хворих з ГІМ після тромболітичної терапії. ІАПФ (зофеноприл або лізиноприл) призначали в межах 1,5-12 годин після завершення тромболітичної терапії, стартова доза зофеноприлу - 7,5 мг, лізиноприлу - 2,5 мг. Цільова доза зофеноприлу - 30 мг два рази на добу, лізиноприлу - 10 мг на добу. Тривалість терапії - 6 тижнів.

Первинною кінцевою точкою вважали частоту розвитку тяжкої гіпотонії (зниження САД < 90 мм рт. ст. при двох послідовних вимірах з інтервалом 1 година). Вторинними кінцевими точками вважали 6-тижневу смертність, випадки важкої ХСН, значення фракції викиду ЛШ через 6 тижнів спостереження, потреба в реваскуляризації міокарда, частоту рецидивів стенокардії, повторні ІМ, частку хворих з погіршенням функції нирок. В цілому, частота розвитку епізодів важкої гіпотонії була нижчою в групі зофеноприлу (10,9 %), ніж у пацієнтів, що приймали лізиноприл (11,7 %). З іншого боку, через 6 тижнів терапії частота артеріальної гіпотонії, пов'язаної з прийомом препаратів, дорівнювала 9,8 % у групі лізиноприлу проти 6,7 % у хворих, які отримували зофеноприл (p = 0,048).

Відмінності в частоті випадків артеріальної гіпотонії, пов'язаної з прийомом препаратів, склали в групі зофеноприлу 3,2 % і 4,4 % через 2 і 5 діб відповідно, а в групі лізиноприлу - 5,8 % і 7,7 % через 2 і 5 діб. Ці відмінності були достовірні на користь зофеноприлу.

Таким чином, у пацієнтів з ІМ після тромболітичної терапії ІАПФ зофеноприл в порівнянні з лізиноприлом за однакової ефективності краще переноситься хворими. Він забезпечує достовірно більш низьку частоту розвитку артеріальної гіпотонії, пов'язаної з прийомом цих лікарських засобів.

Дослідження SMILE - 3 (або SMILE - ISCHEMIA) було присвячено вивченню протиішемічних властивостей зофеноприлу. У цьому рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні брали участь 349 хворих з ГІМ з фракцією викиду ЛШ більше 40 %, після тромболізису. Пропонована терапія - зофеноприл (30-60 мг на добу) проти плацебо загальною тривалістю 6 місяців. Первинною кінцевою точкою були нові значимі зміни на стандартній ЕКГ (12 відведень), нові зміни сегмента ST-T при 48-годинному моніторуванні ЕКГ, ЕКГ-ознаки і симптоми стенокардії при пробі з навантаженням, повторний ІМ, потреба в процедурах з реваскуляризації міокарда через стенокардію чи інші клінічні ознаки ішемії міокарда.

У дослідженні SMILE - 3 були показані виразні протиішемічні ефекти зофеноприлу у хворих з ГІМ. Через 6 місяців терапії в групі пацієнтів, які отримували зофеноприл, відзначено достовірно менші значення первинної кінцевої точки, а також багатьох її складових. У групі зофеноприлу первинна кінцева точка реєструвалася в 20,3 % випадків у порівнянні з 35,9 % у групі плацебо (2р = 0,001), незважаючи на відсутність відмінностей у контролі АТ, функції ЛШ та терапії. Депресія ST при амбулаторному запису ЕКГ відзначалася у 10,7 % проти 22,2 % (2р = 0,027 ) хворих в групах зофеноприлу і плацебо відповідно, з достовірним зменшенням пікової депресії ST і її середньої тривалості в групі зофеноприлу . Достовірно менше хворих у групі зофеноприлу скаржилися на ангінозний біль у грудній клітці (4,7 % проти 14,3 %; 2р = 0,024 ) і аритмію коронарного генезу (3,8 % проти 10,5 %, р = 0,048 ) при пробі з навантаженням, з достовірним збільшенням часу до появи депресії ST і зменшенням пікової депресії ST. Основні серцево-судинні події були рівномірно розподілені між обома групами, з меншою частотою прогресування ХСН у групі зофеноприлу. Результати цього клінічного випробування підтримують гіпотезу про протиішемічний ефект зофеноприлу при призначенні пацієнтам з нормальною функцією ЛШ після ГІМ (рис. 2).

 

Рис. 2. Результати дослідження SMILE-ISCHEMIA [6] (p<0,05 для всіх показників)

Вертикаль % пацієнтів

Горизонталь Ішемія ЕКГ

Депресія ST

Стенокардія

Аритмії

Раніше в експерименті було показано, що зофеноприл більш ефективно, ніж каптоприл, відновлює скоротність міокарда. У дослідженні De Nigris і співавторів (2001) було показано, що при призначенні зофеноприлу в дозах 0,05 і 1 мг / кг на добу відбувається істотне зниження атеросклеротичного пошкодження аорти (відповідно на 78 % і 89 %), причому значно більшою мірою, ніж на тлі призначення каптоприлу (на 52 %, p < 0,05) або еналаприлу (p <0,0001).

У рекомендаціях Американської колегії кардіологів та Американської асоціації серця з ведення пацієнтів з ІМ з елевацією сегмента ST (2004) виділено позицію експертів про потенційно малу здатність ацетилсаліцилової кислоти (АСК) блокувати ефекти ІАПФ, що істотно поступається перевагам від спільного призначення препаратів. У світлі дискусій про потенційну негативну взаємодію ІАПФ та АСК значний інтерес становить дослідження SMILE-4. Це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження, в паралельних групах, в ньому брали участь 900 хворих, які перенесли ГІМ і мають клінічні або ехокардіографічні ознаки систолічної дисфункції ЛЖ. Пацієнти отримували або зофеноприл (цільова доза - 30 мг двічі на добу) + АСК (100 мг), або раміприл (цільова доза - 5 мг двічі на добу) + АСК (100 або 325 мг), тривалість терапії - 12 місяців. Первинна кінцева точка - серцево-судинна смертність і захворюваність. В цілому, в дослідженні SMILE-4 вивчалася ефективність зофеноприлу у поєднанні з АСК і раміприлу в поєднанні з АСК у попередженні серцево-судинної смерті та захворюваності у пацієнтів із застійною СН або дисфункцією ЛШ після ГІМ. Такий аспект поєднання АСК з ІАПФ дуже важливий з клінічної точки зору, оскільки кардіопротектівний ефект ІАПФ може бути менш вираженим за поєднання з терапією АСК. Цей феномен може бути пов'язаний з відмінностями в дизайні досліджень (ретроспективні або інші), критеріях ефективності (клінічний ефект або зміни судинного тонусу), характеристиках пацієнтів (після ІМ або ІХС), призначуваних дозах АСК, а також із типом застосовуваного ІАПФ (за отриманими результатами, взаємодія спостерігалася частіше при використанні еналаприлу та раміприлу і набагато рідше - при терапії зофеноприлом). Результати дослідження продемонстрували, що лікування з використанням зофеноприлу покращує як короткочасний, так і довгостроковий прогноз пацієнтів. При цьому зофеноприл продемонстрував свою перевагу не тільки щодо плацебо, але і щодо раміприлу - ІАПФ з добре доведеною доказовою базою впливу на прогноз пацієнтів з різним ступенем серцево-судинного ризику. Первинна кінцева точка була достовірно нижчою в групі зофеноприлу порівняно з раміприлом (ВР 0,70; 95 % ДІ 0,51-0,96; р = 0,028) як результат зниження частоти серцево-судинних шпиталізацій (ВР 0,64; 95 % ДІ 0,46-0,88; р = 0,006). При цьому АСК не виявляв при спільному застосуванні більше побічних ефектів. Все це вказує на можливі переваги зофеноприлу при виборі ІАПФ у пацієнтів з АГ та ІХС, які приймають АСК.

Вертикаль: Сукупний ризик

Горизонталь: Час (місяці)

Рис. 3. Результати дослідження SMILE-4: зофеноприл зменшує ризик смерті і шпиталізації

Зокардіс

Раміприл

Зниження ризику на 30%

Протиішемічна роль зофеноприлу також вивчається в дослідженні ZAAMIS, що на даний момент триває. Це рандомізоване подвійне сліпе дослідження, в якому пацієнти після первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) з приводу першого переднього ІМ отримують лізиноприл або зофеноприл з перших 6 годин або через 24-48 годин після ЧКВ.

Завданням дослідження SMILE-OVERALL стала оцінка загальної ефективності зофеноприлу у пацієнтів з ІХС, включених в різні гілки проекту SMILE. Як показано на рисунку 4, можливість виживання пацієнтів була значно вищою при прийомі зофеноприлу в порівнянні з плацебо (ВР 0,35; 95 % ДI 0,24-0,50; p < 0,0001), зі зниженням на 66% рівня серцево-судинної смертності. У порівнянні з іншими ІАПФ зофеноприл також демонстрував тенденцію до кращих ефектів, але статистична достовірність для цього положення не була досягнута, можливо - з огляду на відносно невисоку кількість пацієнтів в аналізі (ВР 0,76; 95 % ДI 0,45-1,27; p = 0,295; 24 % зниження ризику серцево- судинної смерті). Особлива перевага зофеноприлу виявлялася в перший місяць лікування з 81 % зниженням ризику серцево-судинної смертності (ВР 0,19; 95 % ДI 0,11-0,33; p < 0,0001) (рис. 4).

Виживання пацієнтів без комбінованої точки захворюваності та смертності також було значно вищим у групі зофеноприлу в порівнянні з плацебо (ВР 0,31; 95 % ДI 0,25-0,38; p < 0,0001) з 70% зниженням ризику, а також щодо інших ІАПФ, які теж значно перевищували ефект плацебо (ВР 0,58; 95 % ДI 0,44-0,77; p < 0,0001) (рис. 5).

Крім того, за цим параметром зофеноприл був достовірно ефективнішим за інші ІАПФ (рис. 6).

 

Рис. 4. Результати дослідження SMILE-OVERALL: загальний показник виживання протягом 1 року (панель А) і протягом перших 42 днів лікування (панель В) у пацієнтів, які отримували плацебо (n=951), зофеноприл (n=1808) та інші ІАПФ (раміприл n=351, лізиноприл n=520)

*RRR (Relative risk reduction) – відносне зниження ризику порівняно з плацебо вказано для кожного типу лікування

А

Вертикаль: Загальна виживаність протягом 1 року

Горизонталь: Час, місяці

Черв: Зофеноприл (RRR: 66%)

Зелен: Інші ІАПФ (RRR: 24%)

Чорн: Плацебо

Регресійна модель Кокса

р<0,001

В

Вертикаль: Виживаність протягом перших 42 днів лікування

Горизонталь: Час, дні

Черв: Зофеноприл (RRR: 81%)

Зелен: Раміприл (RRR: 24%)

Жовт: Лізиноприл (RRR: 16%)

Чорн: Плацебо

Регресійна модель Кокса

р<0,001

 

Рис 5. Результати дослідження SMILE-OVERALL: виживання пацієнтів без комбінованої точки захворюваності і смертності протягом 1 року (панель А) і протягом перших 42 днів лікування (панель В) у пацієнтів, що приймали плацебо (n=951), зофеноприл (n=1808) та інші ІАПФ (раміприл n=351, лізиноприл n=520)

*RRR (Relative risk reduction) – відносне зниження ризику порівняно з плацебо вказано для кожного типу лікування 

А

Вертикаль: Загальна виживаність протягом 1 року

Горизонталь: Час, місяці

Черв: Зофеноприл (RRR: 70%)

Зелен: Інші ІАПФ (RRR: 42%)

Чорн: Плацебо

Регресивна модель Кокса

р<0,001

В

Вертикаль: Выживаність протягом перших 42 днів лікування

Горизонталь: Час, дні

Черв: Зофеноприл (RRR: 62%)

Зелен: Раміприл (RRR: 12%)

 Жовт: Лізиноприл (RRR: 21%)

Чорн: Плацебо

Регресивна модель Кокса

р<0,001

 

Рис. 6. Результати дослідження SMILE-OVERALL: безподієва виживаність (місяці) протягом 1 року лікування зофеноприлом (n=1808) або іншими ІАПФ (раміприл n=871)

Вертикаль: Час виживання, місяці

Черв: Зофеноприл

Зелен: Інші ІАПФ

р<0,0001

Результати проекту SMILE та інших досліджень демонструють ефективність і безпеку ІАПФ зофеноприлу, оскільки небажані ефекти, пов'язані з його прийомом, відзначалися у 1 % пацієнтів, які брали участь у дослідженнях. При цьому унікальні фармакологічні властивості зофеноприлу забезпечують його високі кардіопротективні можливості. За результатами багатьох клінічних випробувань терапія ІАПФ є ефективною при різних серцево-судинних захворюваннях, у тому числі АГ, ІХС та ГІМ. Зокрема, дослідження SMILE з використанням зофеноприлу показало коротко- і довгострокові переваги раннього початку терапії ІАПФ у хворих з ГІМ. Ці результати були підтверджені у підгрупах хворих високого ризику, в тому числі у осіб з АГ і ЦД. Все сказане дозволяє рекомендувати зофеноприл (Зокардіс, Берлін-Хемі Менаріні) для широкого клінічного застосування.

Література

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Плисюк А.Г. и др. Зофеноприл в терапии больных с артериальной гипертензией и стабильной ишемической болезнью сердца. Влияние на окислительный стресс и поток-зависимую вазодилатацию // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – Т. 10, №3. – С. 15–21.

2. Subissi A., Evangelista S., Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties // Cardiovascular Drug Reviews. – 1999. – Vol. 17 (2). – P. 115–133.

3. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working PartyDouble-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study // Am. Heart J. – 2003. – Vol. 45. – P. 80–87.

4. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Group Bologna, Italy // Am. Heart J. – 2007. – Vol. 153. – P. 445.

5. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. The effect of the angiotensinconverting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332 (2). – P. 80–85.

6. Borghi C., Ambrosioni E. Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study // Am. Heart J. – 2007. – Vol. 153 (3). – P. 445.

7. Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф., Жижина С.А., Фролова Л.И. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием АГ и ИБС: фокус на ингибиторы АПФ // РМЖ. – 2008. – №4. – С. 217–221.

8. Ваулин Н.А. Особенности кардиопротективного действия зофеноприла во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // CardioСоматика. – 2011. – №1. – С. 55–63.

9. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Патарая С.А. и др. Зофеноприл – кардиоселективный ингибитор АПФ: клиническая фармакология и использование при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Болезни сердца и сосудов. – 2007. – №4. – С. 57–67.

10. Евдокимова А.Г., Ольхин В.А., Леоненко Н.В. Органопротективные эффекты зофеноприла у больных с артериальной гипертонией // Системные гипертензии. – 2008. – №3. – С. 51–54.

11. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Место зофеноприла в терапии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. – 2007. – Т. 15, №20. – С. 1472–1475.

12. Borghi C., Ambrosioni E. Double-blind, Randomized Comparison of Zofenopril vs. Ramipril in MI Patients Treated With ASA: The SMILE 4 Study and Subgroup Analysis // Circulation. – 2011. – Vol. 124. – P. A14717.